Sår kontaminerade med plutonium – en översikt över olika modeller för upptag och spridning i kroppen

Modellering av hur radioaktiva ämnen i kontaminerade sår absorberas och transporteras vidare i kroppen är komplicerat. Poudel et al har nyligen publicerat en översiktsartikel över ämnet i vilken författarna dels beskriver några av de befintliga modellerna för plutonium (Pu), dels försöker validera den senaste och mest genomarbetade modellen (NCRP156) vilken tagits fram i samarbete mellan USAs National Council on Radiation Protection and Measurements och den internationella strålskyddskommissionen ICRP.. Poudel et al tar upp fyra modeller:

  1. ”Two-compartment model”: en matematisk modell i vilken det radioaktiva ämnet i såret sprids snabbt eller långsamt till blodbanan. Den långsamma spridningen avser ett möjligt kroniskt upptag från kontaminerad vävnad till blodet.
  2. ”Schofield´s model” (för Pu) tar hänsyn till fysiologiska faktorer då Pu transporteras från såret till blodet. En del Pu (komplexbundet eller bundet till protein) transporteras ut till kroppen via blodet och den resterande delen kommer via fagocytos (celler som ”äter upp” Pu) att tas upp i lymfsystemet där det antingen stannar eller långsamt frisätts till blodet.
  3. ”Piechowskis modell”: postulerar att en del Pu stannar på skadestället. Resterande mängd tas antingen direkt upp i blodet via kärlskada eller diffunderar ut i omkringliggande mjukvävnad för att sedan tas upp i lymfsystemet eller direkt i blodet (långsam frisättning). Den mängd Pu som tas upp i lymfsystemet, antingen permanentas där eller förs vidare till blodet (långsam frisättning).
  4. ”NCRP 156 wound model”: en biokinetisk modell som baseras på djurstudier. Den är mer komplex än de tidigare beskrivna och har fem ”compartments” i vilka Pu fördelas beroende på löslighet, partikelstorlek mm. Från dessa fem compartments: (a) löslig; b) CIS(=colloidal and intermediate states); c) PABS (particles, aggregates and bound states); d)TPA (=trapped particles and aggregates); samt e) fragments (>20µm, dvs för stora för att bli fagocyterade)), transporteras Pu sedan vidare för att slutligen nå lymfsystemet och blodet. Denna modell kan även kombineras med en systemisk modell över hur Pu i blodet förs vidare till vävnader och utsöndras.

Författarna påpekar svårigheten att modellera avseende kontaminerade sår. Egenskaper hos det radioaktiva ämnet (löslighet, partikelstorlek, massa mm) och typ av sår och vävnadsskada kan påverka ämnets biokinetiska egenskaper. Fysiologiska egenskaper vid ett sårtrauma såsom ödem, inflammation, inkapsling och fibros, liksom sårskadans anatomiska plats, kan också påverka hur ämnet tas upp i kroppen. Slutligen finns endast begränsad mängd humandata och till detta tillkommer att man ofta tidigt inlett behandling med antidoten DTPA (en chelerare) vilket försvårar utvärderingen av naturalförloppet. En viktig konklusion som författarna gör avseende NCRP156-modellens giltighet är att ett felaktigt antagande avseende det radioaktiva ämnes lösbarhet eller kemiska egenskaper kan leda till påtagligt felaktiga uppskattningar av intaget av ämnet.

Kommentar: en bra översiktsartikel över olika ”sårmodeller för radioaktiva ämnen” där man även ingående diskuterar vad NCRP156-modellen är, hur man testat modellen och vilka svagheter som finns.

Användning av ”kliniskt beslutsunderstöd” vid ett masskadescenario med intern kontaminering

Förra året publicerade Radiation Protection Dosimetry en review över intern kontaminering.  Reviewen ger en mycket god översikt över fissionsprodukter och dess medicinska konsekvenser samt diskuterar även handläggning, behandling och utmaningar vid ett masskadeevent med intern kontaminering.

Beroende av typ av händelse kommer olika fissionsprodukter att vara aktuella, t ex 90Sr, 131I, 137Cs samt (vid kärnkraftolyckor) 134Cs, för att nämna några ämnen som kan utgöra en särskild risk för allmänheten. Fördelningen av de olika fissionsprodukterna är bland annat beroende av vilket anrikat material som förekommer i det aktuella kärnbränslet eller kärnladdningen (vanligen 235U, 239Pu eller en blandning). Vid en kärnkraftsolycka sprids inte alla uppkommande fissionsprodukter momentant, utan utsläpp av radioaktivt jod sker ofta tidigt i förloppet, medan de mindre lättflyktiga ämnena cesium och i synnerhet strontium kommer senare i förloppet (eller inte alls släpps ut, om olycksförloppet kan stoppas i tid).

Författaren går även i detalj igenom 131I, strontium och uran avseende medicinska effekter och antidoter.  Vidare resonerar han, utifrån ett masskadeperspektiv, om komplexiteten vid behandling när individer har drabbats av en ”cocktail” av olika radioaktiva ämnen där olika antidoter påverkar t ex pH-värdet i kroppen och därmed eventuellt effekten av övriga antidoter. Man ställer sig även frågan hur stora de diagnostiska möjligheterna av intern kontaminering i en masskadesituation är – hur stor kapacitet finns på nationell nivå för analysering av radioaktiva ämnen i avföring och urin eftersom dessa analyser endast utförs ett fåtal ackrediterade laboratorier, och vilken tillgång till helkroppsmätningar finns?

Slutligen beskriver författaren hur man i en masskadesituation med intern kontaminering skulle kunna använda sig av CDG (clinical decision guidance, ungefär kliniskt beslutsunderstöd), ett dokument som publicerats i NCRP-161. Vid en masskadehändelse skulle många patienter söka vård på sitt lokala sjukhus där man generellt sett har begränsade erfarenheter och kunskap om radionukleära händelser och deras medicinska konsekvenser. CDG skulle därmed kunna bli mycket användbart för att hjälpa den lokala vårdgivaren vid ”radionukleär triagering” för att uppskatta magnituden och risken av en viss dos av en radionuklid för den enskilda individen. CDG bygger i korta drag på att utvärdera den stokastiska risken (över 50 år för vuxna, 70 år för barn) av en ”en-gång-i-livet engångsdos” av en given radionuklid. Författaren ger konkreta exempel på hur en sådan triagering skulle kunna gå till.

Vår bedömning: detta är en mycket intressant och givande artikel som ger en god översikt över intern kontaminering, antidoter samt utmaningar vid handläggning av internt kontaminerade patienter vid en masskadesituation. Förutom detta finns i artikeln en mycket bra översikt (tabell 1) över antidoter för olika fissionsprodukter. Detta kan vara mycket användbart om enstaka personer har råkat ut för stora intag av fissionsprodukter. Däremot är det inte självklart att det skulle vara adekvat, eller ens rent praktiskt möjligt, att behandla stora antal exponerade personer med relativt måttliga intag där endast en viss risk för stokastiska skador är aktuell.

Ökande incidens av tyreoideacancer – men också ökad dödlighet

Gästinlägg av:
Christel Hedman
Specialistläkare i onkologi, med klinisk och forskningsmässig erfarenhet av tyreoideacancer
Medlem av Socialstyrelsens RN-medicinska expertgrupp

Incidensen av tyreoideacancer har ökat dramatiskt i hela världen de senaste decennierna, och ökningen består framför allt av fler fall av papillär tyreoideacancer, den minst aggressiva varianten av sköldkörtelcancer. En förklaring till ökande incidensen är den ökande överdiagnostiken av små, icke symtomgivande tumörer, men det är oklart om det kan förklara hela ökningen. I mars 2017 publicerade Lim et al en studie i JAMA med frågeställningen: är den ökande incidensen en effekt av överdiagnostik eller finns det en verklig ökning av tyreoideacancer? Om ökningen är en verklig ökning av tyreoideacancer borde även dödligheten öka. På senare år har studier publicerats, som tyder på att det även skett en ökning av mer avancerade tyreoideacancrar, vilket tyder på en verklig ökning av incidensen.

I denna artikel har författarna använt data ur Surveillance, Epidemiology, and End Result (SEER) cancerregistrerings program i USA, där den åldersjusterade incidensen av tyreoideacancer 1974-2013 har studerats. Ungefär 10 % av USAs befolkning ingår i detta program. Data angående patientdemografi, tumörhistologi och -stadium samt dödsorsak har studerats.

Totalt inkluderades data från 77276 patienter med tyreoideacancer. Kvinnor utgjorde 75 % av patienterna och medelåldern var 46 år. Papillär tyreoideacancer utgjorde 84 %, medan 11 % bestod av follikulär tyreoideacancer. Under uppföljningstiden skedde en årlig incidensökning på 3,6 % per år (från 4,4/100 000 till 14.4 /100 000). Största delen av ökningen består av en ökning av papillär tyreoideacancer, och bland dessa tumörer ökade incidensen av alla sjukdomsstadier, såväl små som mer avancerade tumörer.

Dödligheten studerades under åren 1994-2014. Under denna tid avled totalt 2371 personer. Dödligheten i tyreoideacancer ökade under denna tid med 1,1 % per år och hela ökningen berodde på en ökad dödlighet hos patienter med papillär tyreoideacancer. När det gäller patienter med avancerad papillär tyreoideacancer ökade dödligheten med 2,9 % per år.

Författarna noterar att den amerikanska befolkningen visserligen utsatts för en ökande exponering för joniserande strålning genom medicinsk diagnostik, men att observerade genetiska signaturer i papillära tyreoideatumörer talar för att ökningen inte orsakats av strålning (se vår tidigare notis om tolkning av gensignaturer). De menar att ökande fetma och minskande rökning under studieperioden båda kan ha bidragit till ökande sköldkörtelcancer.

Vår bedömning: Vi har tidigare rapporterat om den ökade incidensen av tyreoideacancer på flera håll i världen (Vaccarella et al, 2016). De författarna bedömde att incidensökningen till största delen beror på överdiagnostik, främst för att ökningen bestod huvudsakligen av små papillära tyreoideacancrar och man kunde inte påvisa någon ökad mortalitet. Den nu rapporterade studien av Lim et al, har använt data från ett cancerregister i USA. Här har man också redovisat en ökning av mortaliteten i papillär tyreoideacancer, ffa mer avancerade tumörer. Vi delar uppfattningen att dessa resultat tyder på att den snabba ökningen av tyreoideacancer inte enbart beror på överdiagnostik. Ökningen av mer avancerade tumörer och den ökade dödligheten bland dessa patienter bedöms bero på en verklig ökning av tyreoideacancer. Därtill förekommer antagligen också en betydande överdiagnostik som också bidrar till den ökande incidensen.

Den senaste UNSCEAR-rapporten (”2016”)

FN:s expertkommitté UNSCEAR (United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation) lämnar med jämna mellanrum rapporter till FNs generalförsamling kring källor, biologiska och medicinska effekter samt hälsorisker p g a joniserande strålning. Rapporterna gäller både globala och individuella exponeringar. 2016 års UNSCEAR-rapport (som kom ut under våren 2017) har fokuserat kring strålning som genereras av elproduktion men också frågor kring risker med vissa radionukleider såsom tritium och uranisotoper.

Intressant nog noterar man att strålexponering av allmänheten till följd av verksamheten vid kärnkraftverk bara är en mindre del av det som kommer från t ex kolkraftverk. Uppdateringen av detta är viktig eftersom den närmast föregående rapporten om elproduktion publicerades för så länge sedan som 1993. De nya analyserna bygger på nya beräkningsmodeller vilket bättre speglar de olika elektricitetsgenererande teknologiernas bredd. Dessutom har man re-evaluerat arbetsmiljöaspekten för olika elgenererande teknologier genom att använda elektroniska dosimetriregister från yrkesexponerade. De former av elkraftsproduktion som jämförts inkluderar kärnkraft, kol, gas, olja, biobränsle, geotermisk kraft, vind och solkraft. Generellt är den kollektivdos av joniserande strålning som uppstår låg men intressant nog bidrar kolkraft till mer än hälften av den totala stråldosen till den globala populationen. Kärnkraften genererade bara 1/5 av detta. Kollektivdosen från kolkraftverk uppgår till 670-1400 man Sievert medan den från kärnkraft generar 130 man Sv. Det geotermala tillskottet är 5-160 man Sv, det från gas 55 man Sv och det från olja 0,03 man Sv.

Bedömningen är också att över en period av flera hundra år då mycket små doser av långlivade radionukleider ackumuleras resulterar detta i större kollektivdoser från kärnkraftsproduktionen men ändå kommer kolkraftverken att generera högre doser än vad som orsakas av kärnbränslecykeln.

Det noterades också att det är svårt att direkt jämföra exponeringen från allvarliga kärnkraftsolyckor (Tjernobyl och Fukushima) med de från rutinutsläppen. UNSCEAR- rapporten pekar på att kollektivdosen till den globala populationen orsakad av allvarliga olyckor är flera ggr högre än kollektivdosen från ett års normalproduktion av alla elproduktionsformer sammantagna. Dessutom är också distributionen av doser efter en olycka mer begränsad geografiskt.

I 2016 års volym behandlas också den biologiska effekten av internt deponerade radionukleider. En intressant aspekt på riskestimaten av dessa är att det mesta av riskberäkningarna från intern exposition baseras i modeller på data från extern exposition. Fokus i rapporten rör tritium- och uran-radionukleider. Tritium (3H) ger lågenergetisk betastrålning. För närvarande är ackumuleringen i näringskedjan den viktigaste omgivningsfaktorn att notera ur risksynpunkt. Ett flertal epidemiologiska studier har genomförts både inom vissa yrkeskategorier och bland allmänheten, men dessa har inte visat ngn ökad frekvens cancer. UNSCEAR pekar visserligen på osäkerheter rörande t ex kinetik för biokemiska tritiumföreningar och RBE för tritiums betastrålning, men bedömer ändå att strålningsrisken med tritium inte torde vara allvarligt underskattad i vedertagna bedömningar (=i praktiken ICRPs estimat).

Uran är ett naturligt förekommande element och distribuerat i miljön. Det finns 3 naturligt förekommande isotoper: 234U, 235U och 238U. De genererar huvudsakligen alfastrålning och har lång halveringstid. Vanligen sker expositionen naturligt via dricksvatten och födoämnen. Epidemiologiska studier av arbetare som exponerats har visat en svag korrelation mellan exposition från uran och lungcancer men inget kausalsamband har visats. Inte heller hos militär personal har några samband kunnat fastställas. Detta är ej heller förväntat med tanke på de låga exponeringsnivåer det handlat om. Bilden kompliceras ytterligare av uranets kemiska toxicitet.

För beräkningar av intern dos används biokinetiska modeller framför allt för inhalation och oralt intag. Dessa modeller behöver förfinas, bl a för att öka förståelsen av hur olika kemiska föreningar deponeras i vävnader. UNSCEAR rekommenderar fortsatta analyser och forskning kring dessa frågor.

Vår bedömning: Som alla UNSCEAR-rapporter är detta ett standardverk som under många år kommer att vara den främsta källan till information om joniserande strålning och dess effekter. Uppgifterna om stråldoser p g a elproduktion är ytterst välkomna med tanke på den långa tid som gått sedan föregående rapport om ämnet.

I fråga om intern bestrålning finner vi resonemangen om tritium särskilt intressant eftersom det tidvis har hävdats att ICRPs viktningsfaktor för betastrålningen från tritium, 1, kanske underskattar riskerna med tritium då vissa experiment tyder på att RBE för denna strålning kan vara ca 2 (se här för en diskussion om detta). UNSCEAR-rapporten vidareutvecklar analysen, noterar att det fortfarande inte finns någon epidemiologisk evidens för en sådan överrisk och konkluderar att ytterligare studier är påkallade.

HFMEA (healthcare failure mode and effects analysis) vid strålbehandling – ny review

Strålbehandling är en viktig behandlingsmetod vid cancersjukdomar. Vid planeringen och under strålbehandlingen finns dock avancerade och komplicerade medicinsk-tekniska processer som, om de på något sätt går fel, kan utsätta patienter för risker. Tidigare analyser av ”felaktigheter” vid strålbehandling har visat att 70% av dessa incidenter orsakas av bristande eller felaktiga standardförfaranden eller bristfällighet i följsamhet av dessa standardförfaranden. Dessvärre kan det vara svårt att utvärdera och förebygga dessa misstag och The American Society of Radiation Oncology (ASTRO) har därför designat ett nytt dokument för att kunna tillmötesgå krav som ställs på en modern strålonkologisk avdelning och bygger på HFMEA (Healthcare Failure Mode and Effects Analysis), feleffektsanalys inom vården). HFMEA är en kvalitativ metod för riskanalys och anpassad till organisationer inom hälso- och sjukvård. Den grundar sig på FMECA (Failure mode, Effects analysis and Criticality analysis) vid vilken man identifierar potentiella händelser, gör en grundorsaksanalys samt prioriterar misstag och utvärderar hur dessa kan rättas till.

Giardina och kolleger har i en review från 2016 gått igenom publicerade analyser på HFMEA inom medicinsk strålbehandling. I artikeln beskrivs metodologin för HFMEA samt hur detta leder fram till ett ”risk priority number” (RPN) som baseras på sannolikheten att händelsen kommer att inträffa (=Occurrence index = O), hur allvarlig konsekvenserna av händelsen blir (=severity index=S) samt sannolikheten att händelsen kommer att upptäckas innan den inträffar (=detection index=D).

Formel: RPN = O * S * D

I dagsläget finns ingen säker anvisning vid vilken nivå på RPN där man måste vidta åtgärder. Författarna refererar noggrant metodologin till genomförda studier på HFMEA på strålbehandlingsområdet (ca 7 stycken publicerade mellan 2009-2014). Man påpekar och diskuterar även ingående svagheter med HFMEA inom detta område t ex avsaknad av validering, att metoden bygger på subjektiva värderingar/erfarenheter, svårigheten att sätta exakta siffror för O, S och D, det faktum att mänskliga misstag är svåra att ta hänsyn till på ett adekvat sätt samt att HFMEA tittar på enskilda misstag, ej på multipla händelser eller vanligt förekommande scenarier. Vid jämförelse av de olika studierna framkommer även att olika studier har använt sig av olika skalor för O, S och D vilket gör att det är svårt att få en sammantagen, väl avvägd bild. Författarna föreslår att detta skulle kunna göras genom att integrera HFMEA-metodiken med den från  probabilistiska metoder som felträdsanalys, Fault Tree Analysis (FTA) eller händelseträdsanalys, Event Tree Analysis (ETA).

Vår bedömning är att artikeln lyfter en viktig fråga hur vi inom strålbehandlingen ska undvika onödiga misstag. Författarna presenterar även grundligt metodik och studier på ämnet, men det är dock något svårt att ur denna review förstå hur tillämpningen av metoden bör ske på bästa sätt. Liksom tidigare nämnts är troligen validering av metoden av stor betydelse. Säkerhetsfrågor i strålbehandling analyseras och diskuteras i IAEA:s rapportsystem SAFRON (Safety Reporting and Learning System for Radiotherapy) och dess värdefulla ”Newsletters”.

Uppdaterade data på effektiva doser vid medicinska diagnostiska undersökningar

Vilar-Palop och medförfattare publicerade november 2016 en uppdaterad review av effektiva doser vid radiologiska undersökningar (bl a CT och fluoroskopi) för både barn och vuxna. Denna nya genomgång bygger på 27 artiklar och 5 web-referenser som publicerats sedan 2007 och man har tittat på 378 värden från de 20 vanligaste undersökningarna (bl a CT-thorax, -buk, -bål, -skalle, -rygg samt interventionell kardiologi (PTCA), slätröntgen och fluoroskopi). Man extraherade data och kategoriserade data med avseende på vilken viktning som studierna använde; ICRP 60 (74% av studierna) respektive ICRP 103 (26% av studierna). Vidare delades data in i olika ålderskategorier (<1 år, 1-5 år, 6-10 år, 11-15 år samt vuxna). Den effektiva medeldosen beräknades dels med ICRP 60 för alla åldersgrupper, dels med ICRP 103 för vuxna. Minimidosen, maxdosen, ”interquartile range” och standarddeviationen beräknades om det fanns mer än två värden för en undersökning och ICRP-viktning. Resultaten jämfördes med två tidigare publicerade artiklar.

För vuxna visade ICRP 103 lägre värden jämfört med beräkningar utförda med ICRP 60 för alla undersökningar undantaget mammografi. Några exempel som presenterades är CT-buk (ICRP 60: 8,1mSv (5.1-11,7) vs ICRP 103 6,8mSv (5,6-8)), CT-skalle (ICRP 60: 1,8mSv (1,4-2,6) vs ICRP 103 1,7mSv (0,9-2,6)) och PTCA (ICRP 60: 19,5mSv (7,4-48,6) vs ICRP 103 7,2mSv (NA)). För de olika barnkategorierna varierade doserna stort mellan dem. Effektiv dos vid pediatriska CT-undersökningar var dock ungefärligt jämförbara med CT-undersökningar för vuxna (undantag CT bål). Effektiv dos vid fluoroskopiundersökningar på barn var dock klart lägre än rapporterad effektiv dos hos vuxna; bariumlavemang 2,3 mSv hos barn vs 5,8mSv hos vuxna, intravenös urografi 0,5-1,0mSv hos barn vs 3,5 mSv hos vuxna.

Författarna diskuterar den bakomliggande orsaken till skillnaden i effektiv dos uppskattad med ICRP 60 och ICRP 103 och gör den bedömningen att minskningen i dos (i genomsnitt ca 30%) är betydligt större än vad som kan förklaras av den förändrade viktningen (ca 5%). De finner också att skillnaden inte heller är relaterad till ett antal andra studerade parametrar såsom ekonomiska resurser i olika länder där studierna genomfördes, år för publikation eller antalet patienter. Troligtvis finns en bakomliggande faktor: den som väljer att använda vikter enligt den nyare ICRP-rekommendationen har förmodligen också större kunskap om samtliga aspekter som rör beräkning av effektiv dos och optimering.

Vår bedömning: denna review ger en uppdaterad bild över effektiv dos vid medicinska radiologiska undersökningar och liksom författarna påpekar, har doserna för de enskilda undersökningarna över tid minskat. Samtidigt är det allt vanligare med radiologiska undersökningar (ffa CT) vid medicinska utredningar vilket sammantaget leder till en ökad kollektivdos. Review-artikeln visar tydligt vikten, vid en eventuell jämförelse mellan data och litteraturen, av att använda adekvat beräknat jämförelsematerial (ICPR 60 eller ICRP 103).

VÄRLDSOMFATTANDE EPIDEMI AV TYREOIDEACANCER? EN EFFEKT AV ÖVERDIAGNOSTIK

Gästinlägg av:
Christel Hedman
Specialistläkare i onkologi, med klinisk och forskningsmässig erfarenhet av tyreoideacancer
Medlem av Socialstyrelsens RN-medicinska expertgrupp

I augusti 2016 publicerades en artikel av Vaccarella et al – angående den snabbt ökande incidensen av tyreoideacancer. Flera studier har visat en dramatisk ökning av tyreoideacancer de senaste årtiondena, huvudsakligen en ökning av små papillära tyreoideacancrar. Trots detta ligger mortaliteten oförändrad. Den snabbaste ökningen har skett i Korea, där tyreoideacancer är den vanligaste cancersjukdomen bland kvinnor. Incidensen har ökat från 12.2 till 59.9 per 100 000 personer mellan perioderna 1993-1997 och 2003-2007. Introduktionen av nya undersökningsmodaliteteter, som ultraljud, datortomografi magnetresonanstomografi, leder till ökad diagnostik av små indolenta tumörer.

Syftet med denna studie var att uppskatta överdiagnostik av tyreoideacancer de senaste årtiondena, alltså diagnostik av tumörer som inte skulle ge symtom eller leda till döden om de förblev oupptäckta. Detta gjordes med hjälp av cancerregister, där dagens incidenskurvor jämfördes med incidens på 1960-70 talet, dvs innan ultraljudsdiagnostik infördes. Historiska incidenssiffror användes för att uppskatta tumörer som skulle ha upptäckts endast genom palpation. Incidensen av tyreoideacancer har ökat framför allt hos medelålders personer, så att incidenskurvan har fått en inverterad U-form istället för en exponentiell form.

Ifall ingen överdiagnostik skulle ha skett skulle incidensen bland kvinnor ha varit 228000 lägre i USA, 65000 i Italien och 46000 i Frankrike under åren 1998 -2007. I de nordiska länderna skulle 6000 färre kvinnor ha diagnosticerats med tyreoideacancer. Under åren 2003-2007, bedöms 90% av alla fall av tyreoideacancer hos kvinnor i USA bero på överdiagnostik. Motsvarande siffror i Sydkorea är 70-80% och i de nordiska länderna 50%. Hos män bedöms överdiagnostiken inte vara lika uttalad och incidenspiken kommer vid en högre ålder. Överdiagnostiken bedöms ha ökat tom 2007, och tros fortsätta öka, trots att nyare siffror inte är tillgängliga.

Det finns ingen evidens som talar för att nya riskfaktorer eller kända riskfaktorer har ökat, således bedöms ökningen till största delen bero på överdiagnostik. De flesta patienterna med tyreoideacancer genomgår därtill potentiellt skadlig behandling, som total tyreoidektomi, lymfkörtelutrymning och radiojodbehandling, trots att många av de små nyupptäckta tumörerna inte skulle leda till döden. Som en följd av detta har nya riktlinjer utarbetats, som rekommenderar en mer försiktig förhållning till behandling. Därtill rekommenderas att screening för tyreoideacancer inte skall genomföras och att utredning av små oklara tumörer, < 1 cm, inte skall genomföras.

Vår bedömning: Med tanke på den ökande incidensen av tyreoideacancer även i Sverige är det rimligt att undvika onödig utredning av små tumörer och screening rekommenderas ej (Nationellt vårdprogram sköldkörtelcancer).

Mortalitet bland deltagare (militärer) vid kärnvapentester inom PLUMBBOB och SMOKY

1957 genomförde USA en serie kärnvapentest (30 stycken) som namngavs PLUMBBOB. I PLUMBBOB ingick bl a SMOKY, ett kärnvapentest som detonerade vid teststället i Nevada. År 1979 utvärderades de veteraner som deltagit vid SMOKY och man kunde konstatera att de hade en ökad risk för leukemi. Detta konfirmerades i ytterligare tre studier i vilka man såg en signifikant ökning av kronisk myeloisk leukemi (KML) samt icke-signifikanta ökningar av malignt melanom, cancer (i genitalia, i öga, i ögonhålor, i hjärna och i nerver) och blodsjukdomen polycytemia vera. Säkra uppgifter om exponering för strålning var dock begränsade och den ökade risken var därför inte utvärderad i relation till stråldos. Resultaten ledde dels till att lågdos-strålning uppmärksammades som ett carcinogen, dels till att veteraner kunde få kompensation för möjligt strålinducerade sjukdomar. Caldwell et al publicerade i september 2016 en uppdatering av resultaten fram till år 2010 (53 år efter testet) av mortalitet för deltagarna i SMOKY (90% av orginalkohorten återfanns) samt PLUMBBOB (95,3% av orginalkohorten återfanns). Data på vitalstatus samt dödsorsak och bidragande dödsorsak insamlades via olika register. I SMOKY-kohorten återfanns 2892 individer med känt vitalstatus (1793 döda, 1099 vid liv, 128 vitalstatus ej känt) och i PLUMBBOB (SMOKY exkluderat) återfanns 8751 individer med känt vitalstatus (5743 döda, 3008 vid liv, 448 vitalstatus ej känt). Stråldoser erhölls från Nuclear Test Review Program Information System (NuTRIS) samt från ett antal dokument som sammanställts för att estimera dos i samband med utdelning av kompensation till veteraner. Statistiskt använde man sig av standardized mortality ratios (SMRs) analyser för att jämföra antalet observerade dödsfall med antalet förväntade.

Doser i kohorterna: i SMOKY hade 70,7% erhållit <5mSv, 23,9% erhållit 5-19mSv och 5,3% 20-908mSv. Motsvarande siffra för PLUMBBOB (ej SMOKY inkl) var 64,0%, 24,9% samt 8,4%. Över hela uppföljningsperioden (1957-2010) hade deltagarna i PLUMBBOB (exklusive SMOKY) signifikant lägre risk (SMR signifikant lägre än 1,0) för död (alla anledningar) samt för att avlida i ett antal specificerade sjukdomar/orsaker t ex hjärtsjukdom, cancer, diabetes, levercirrhos, självmord, icke-maligna sjukdomar i luftvägar och njurar. I kontrast till detta hade deltagare i SMOKY över hela uppföljningsperioden större sannolikhet (SMR signifikant större än 1,0) för död samt att avlida i cancer, cancer i luftvägarna, leukemi (ej KLL), icke-maligna njursjukdomar samt olyckor. Ej-KLL-leukemi (SMR = 1,89, 95%CI1,24-2,75, n=27) utgjordes ffa av myeloisk leukemi och man kunde även observera att ökningen av ej-KLL-leukemi fanns ända till 2010, men minskade under slutet av uppföljningsperioden. Jämfört med PLUMBBOB-kohorten hade SMOKY-kohorten procentuellt  inkluderat mer armépersonal, fler män, fler ≤24 års ålder, fler med en stråldos <5mSv och fler som  endast deltagit i ett kärnvapentest. Intressant nog, visade en internanalys av fallen med non-KLL-leukemi i SMOKY att dessa fall var fördelade över hela dosspannet och att ökad dos till röd benmärg inte ökade risken för non-KLL-leukemi. Baserad på en linjär modell uppskattades en excess relative risk per mGy till -0,05(95%CI-0,14;0,04).

Vår kommentar är att vi instämmer i författarnas konklusion att den observerade ökningen av non-KLL-leukemi i SMOKY-gruppen kan ha uppkommit slumpmässigt pga litet antal fall alternativt pga små bias- och/eller livsstilsfaktorer såsom hög användning av tobak hos inkluderade män. En kommande större studie, där PLUMBBOB ingår som en av åtta kohorter av veteraner som arbetat med atombomber, väntas kunna ge en klarare bild av kopplingen mellan strålning från radioaktivt nedfall, leukemi och cancer i dessa grupper.

Doser i epidemiologiska studier efter Tjernobyl – är de tillförlitliga?

I april 2016 hade 30 år förflutit sedan kärnkraftsolyckan i Tjernobyl – den allvarligaste i sitt slag där stora mängder av radioaktiva ämnen (huvudsakligen 131I, 133I, 134Cs, 137Cs och  132Te) släpptes ut. Områden i Vitryssland, Ukraina och västra delen av Ryssland kontaminerades och allmänhet som befann sig i kontaminerade områden samt de som arbetade med olyckan (både akut och i efterförloppet) vid Tjernobylområdet och inom en radie på 30 km från kärnkraftverket var potentiellt exponerade. Strålinducerad sköldkörtelcancer och andra sköldkörtelsjukdomar, till följd framför allt av intag av 131I i mjölk, mjölkprodukter och bladgrönsaker, är de sjukdomar som huvudsakligen har utvärderats i analytiska studier av allmänheten. Hos arbetare har man förutom sköldkörtelsjukdomar även undersökt leukemi och gråstarr.

Flera stora ekologiska och analytiska epidemiologiska studier har genomförts efter olyckan för att utvärdera hälsoeffekterna. I en utförlig reviewartikel av Drozdovitch et al  går man igenom tillförlitligheten av de individuella dosestimeringarna i de analytiskt epidemiologiska studierna (kohort-eller fall-kontroll studier). Grundfrågan är hur väl man har kunnat skatta exponeringen för strålning eftersom associationen mellan exponering och hälsoutfall är direkt avhänging denna parameter. Artikeln går igenom metodiken för dosestimering hos individer i de analytiskt epidemiologiska studierna samt dess osäkerheter. Det är en omfattande artikel på ca 30 sidor där författarna först redogör för studier av allmänheten (uppdelade i olika grupper baserade på hur säker kännedom man haft om olika individers exponering samt om osäkerheter i dosuppskattning för olika individer) och därefter studier av arbetare. I diskussionsdelen av artikeln jämför man metodiken för dosestimeringarna i de Tjernobylrelaterade studierna med uppskattningarna i andra analytiska studier av lågdos-strålning med avseende på osäkerheter och tillförlitlighet. Författarna belyser även luckor i metodiken med förslag till förbättringar för dosimetri för post-Tjernobylstudierna.

Efter en mycket detaljerad och diger genomgång av dessa studier är den sammantagna bedömningen av artikelförfattarna att de individuella doserna är beräknade med relativt hög grad av trovärdighet och välbeskrivna osäkerheter samt att de är i överensstämmelse med många andra ”icke-Tjernobyl studier”. De största styrkorna med de epidemiologiska studierna efter Tjernobyl utgörs av att de bygger på ett stort antal mätningar och att man har gjort omfattande ansträngningar för att utvärdera osäkerheter associerade med dosestimeringar. Detta till trots finns dock luckor i metodologierna och man presenterar möjliga förbättringsförslag av dosestimeringarna.

Vår bedömning: Artikeln är en utomordentligt värdefull genomgång av problem och möjligheter i strålningsepidemiologiska undersökningar, och bör studeras noga av den som vill kommentera (eller rentav utföra) sådana studier. Analysen av dem som utsattes för strålning i samband med Tjernobyl-olyckan kommer otvivelaktigt att ge viktig information om strålningsrisker – men det kommer att ta flera decennier innan vi har den slutgiltiga informationen (t o m kohorten av överlevande från Hiroshima och Nagasaki utvecklas ju fortfarande).

Radoninducerad hyperplasi i bronker – effektiv adaptering till strålning för att reducera lokal dos till bronkepitelet

Kronisk inflammation och celldöd kan leda till hyperplasi (ökat antal celler) i påverkad vävnad. Inhalerat radon fördelar sig heterogent i luftvägarna med ansamling av radon i ”deponerings-hot spots”, ofta lokaliserade vid bronkdelningar. Dessa områden kommer att få högre doser av alfastrålning när radon/förstadier till radon sönderfaller och man har tidigare föreslagit att dessa områden kan utveckla radoninducerad hyperplasi med förtjockning av epitelet och omorganisation av vävnadsuppbyggnaden som följd. En intressant följdfråga som uppkommer är hur denna förtjockning av epitelet samt förändring i vävnadsuppbyggnaden med eventuell omlokalisering av strålkänsliga targetceller kommer att påverka vävnadens känslighet för strålning från radon?

Madas har i en studie från 2016 försökt att undersöka de mikrodosimetiska konsekvenserna av radoninducerad hyperplasi i basalceller. Han har utgått från epitelmodeller av beräkningstyp där modellerna är uppbyggda av sex olika typer av sfärer lokaliserade i en rektangulär kub. Sfärerna representerade cellkärnan från sex olika celltyper och den rektangulära kuben representerade en del av epitelet i en större bronk. Celltäthet av olika celltyper på olika djup i epitelet baserades på tidigare publicerade resultat. Basalcellshyperplasi framställdes genom olika modeller med gradvis ökad mängd basalceller samt ökad epiteltjocklek. Mikrodosimetrin för alfa-partiklar utfördes med en egenutvecklad Monte-Carlo kod och absorberad dos beräknades med ledning av antalet alfa-sönderfall per ytenhet. I studien kunde man se att den genomsnittliga vävnadsdosen, antalet ”träffar” på basalceller samt dosen till basalcellerna minskade med ökad tjocklek på hyperplasin och hyperplasin kan därmed resultera i en basalcellspool som är skyddad mot alfastrålning. Således kan de mikrodosimetriska följderna av en pågående exponering påverkas av tidigare exponeringar och även biologiska och hälsorelaterade effekter skulle kunna påverkas av tidigare strålning.

Man kan således likna detta vid ett slags adaptering till strålning på vävnadsnivå. Till skillnad dock från ett klassiskt adaptivt svar till strålning finns dock en del olikheter: 1) denna adaptering sker på vävnadsnivå (ej cellulär), 2) minskad biologisk skada är en konsekvens av minskad stråldos (ej samma dos med minskad cellulär skada) och 3) dosen som utlöser det adaptiva svaret (”priming dose”) är inte nödvändigtvis låg. På samma gång som författaren påpekar de potentiellt skyddande egenskaperna med hyperplasi lyfter han även problemet att hyperplasi i sig skulle kunna medföra en ökad risk för stokastiska effekter, t ex cancer, eftersom hyperplasin åtföljs av en ökning i preneoplastiska progenitorceller.

Mot bakgrund av denna form av adaptivt svar på strålning diskuterar författaren även huruvida ”dose and dose-rate effectiveness factor” (DDREF) är tillämplig. Konventionellt har ansetts att glesjoniserande strålning har större effekt vid hög dosrat, med DDREF=2 som tumregel för praktiskt strålskyddsarbete. Som författaren påpekar är detta f n ifrågasatt eftersom viss epidemiologi inte tyder på någon DDREF. Vad mera är, tätjoniserande strålning har ofta en ”reverse dose-rate effect” (DDREF<1). En sådan ses även epidemiologiskt för lungcancer hos urangruvarbetare, och författaren påpekar att induceringen av hyperplasi (underförstått, inte bara ”klassiska” effekter av tätjoniserande strålning i celler) kan tänkas ha bidragit till detta.

Lokaliseringen av strålkänsliga målceller skulle, avslutar författaren, på grund av hyperplasin kunna ändras under långdragen exponering och medföra att dosimetrimodeller som endast beaktar ”normala” förhållanden inte längre är giltiga; något som kan vara aktuellt att ta hänsyn till även vid interna exponeringar som ofta är kroniska (underförstått, tabulerade doskoefficienter som anger väntad dos efter ett visst intag skulle kunna vara missvisande för alfastrålande radionuklider).

Vår bedömning: Den här artikeln påminner framför allt om hur komplicerad verkligheten kan vara jämfört med de förenklade modeller som används i vardaglig riskbedömning. Strålning påverkar inte bara celler utan också vävnader, och det kan påverka dosberäkningar. Dosratens eventuella betydelse för strålningens effektivitet (skadlighet) är också både omtvistad och invecklad. Ännu kvarstår således en osäkerhet om den verkliga riskens storlek. Epidemiologiska studier visar dock att den för strålskydd vedertagna riskfaktorn, ca 5% per Sievert, säkert återspeglar rätt storleksordning.