Återhämtning av trombocyter – FDA godkänner romiplostim att kunna användas vid RN-händelser

Redan 2008 godkände FDA i USA romiplostim (N-plate®) för behandling av patienter med kraftigt minskat trombocytantal i blodet pga immunologiska mekanismer (s k immunologisk trombocytopen purpura, ITP) och där sedvanlig behandling (med t ex steroider) inte givit tillräckligt resultat. Läkemedlet, som via stimulering av TPO-receptorn ökar produktionen av trombocyter från benmärgen, har sedan dess används i reguljär klinisk praxis, även i Sverige, om än på relativt få patienter. Den 28 januari 2021 utvidgade nu FDA indikationen för romiplostim att gälla även patienter med hematopoietiskt syndrom vid akut strålsjuksjuka (ARS), för att ”öka överlevnaden för vuxna och pediatriska patienter vilka akut exponerats för myelosuppressiva doser av strålning”. 

Vår kommentar:
Godkännandet öppnar formell möjlighet att använda ett relativt oprövat, men väl tolerabelt läkemedel för selekterade patienter även i en ARS-situation. Den kliniska effekten av det nu godkända läkemedlet vid en sådan händelse är dock svår att förutse. Bakgrunden är att det är vanskligt, eller i praktiken omöjligt, att utföra kliniska studier av hur olika läkemedel påverkar människor som exponerats för höga doser joniserande strålning. FDA har därför under senare år godkänt flera läkemedel för användning vid ARS-liknande situationer utifrån data från djurexperiment eller in vitro-försök, dvs utan direkta humandata, s k ”FDA Animal Rule Approval”. Det aktuella godkännandet av romiplastim är ett exempel på detta, liksom tidigare godkännanden av G-CSF (filgrastim och PEG-filgrastim) och GM-CSF (sargramostim) vid ARS.  

En användbar ny ”app” från REAC/TS

The Radiation Emergency Assistance Center/Training Site (REAC/TS) i Oakridge, Tennessee utgör ett expertorgan under U.S. Department of Energy/National Nuclear Security Administration (DOE/NNSA) och är kopplat till Oak Ridge Institute for Science and Education (ORISE).  Sedan 1976 har REAC/TS tillhandahållit medicinska råd och olika former av stöd, både nationellt och internationellt, i anslutning till akuta strålningshändelser. I den rollen jobbar man bl a löpande med medicinska rapporter och erbjuder även olika utbildningsprogram på plats. Vi inom KcRN och i den vidare svenska RN-medicinska beredskapsgruppen har genom åren medverkat i olika samarbetsprojekt med REAC/TS och har också kunnat dra nytta av deras undervisningsaktiviteter i Oakridge ett flertal gånger.  

I tillägg till sina tidigare RN-medicinska informationsresurser har REAC/TS nu lanserat en egen ”app”, tillgänglig för nedladdning via AppStore och GooglePlay: ”the REAC/TS RadMed App”.  Den erbjuder smidig tillgång till ett flertal av REAC/TS olika publikationer (såsom en nästan aktuell uppdatering av deras ”Medical aspects of radiation incidents”), en del utbildningsmaterial i text och video, ett kalendarium med stundande aktiviteter (än så länge med sparsamt innehåll) samt ramverket till en nyhetsdel. Via appens referensdel ges möjlighet att via generösa länkar ladda ner en rad matnyttiga publikationer med RN-medicinsk information, främst från andra amerikanska siter (t ex CDC och DHS).   

Vår kommentar:
Den aktuella appen utgör ett bra komplement till andra liknande resurser på nätet, t ex den mer omfattande och kliniskt kanske mer användbara ”REMM” (Radiation Emergency Medical Management) från US Department of Health and Human services (https://www.remm.nlm.gov/). REAC/TS nya app är inte fri från buggar och andra brister, men den bidrar ändå till den kunskapsbank som RN-medicinskt intresserade läkare och annan personal efterfrågar i anslutning till akuta RN-händelser. 

Nanopartiklar kan göra strålbehandling effektivare

Man har länge arbetat med olika metoder att göra tumörvävnad extra strålkänslig, t ex med att söka påverka syrsättningen, för att med strålbehandling kunna döda tumörceller utan att otillbörligt skada närliggande organ. Freeman (2020) redovisar från den senaste ESTRO-kongressen om intressanta framsteg med användning av radiosensibiliserande nanopartiklar.

I en fransk fas-1-studie på 15 patienter med metastaser i hjärnan användes gadoliniumbaserade AGuIX-partiklar. Dessa runt 4 nm stora partiklar är synliga i magnetkamera så man kan kontrollera att de når målvävnaden. Efter injektion kunde man se att AGuIX-partiklarna inom två timmar hade ansamlats i metastaserna, oberoende ac vilken sorts primär tunör patienten hade haft, och utan att några av partiklarna hamnade i frisk hjärnvävnad. Patienterna fick därefter en ekvivalent dos på 30 Gy, i 10 fraktioner, till hjärnan. Hos 12 av patienterna minskade tumörvolymen genom behandlingen. Ett par fallstudier med goda resultat redovisades också. En fas—2-studie med ca 100 patienter har nu inletts.

I en annan fransk fas-1-studie med 19 patienter med skivepitelcancer användes hafniumoxidbaserade NBTXR3-partiklar för att öka effekten av intensitetsmodulerad strålbehandling (IMRT). Partiklarna avger elektroner när de bestrålas och ökar därmed den lokala stråldosen i cellen med 9 gånger jämfört med celler utan dessa nanopartiklar. Efter injektion av NBTXR3 gavs patienterna 35 fraktioner om 2 Gy vardera. Hos 9 patienter visade den behandlade tumören ”komplett respons”. Man är nu på väg att inleda en fas-3-studie.

Vår kommentar: Studierna utgör exempel på användning av nya typer av ”radiosensitizers” för göra cancerceller selektivt mer strålkänsliga än normalvävnad. Andra medel inom denna grupp siktar bl a på att parallellt med strålningen interagera mot nyckelproteiner som ger tumörcellerna speciella överlevnadsfördelar. I våra sammanhang, då skydd mot oavsiktlig bestrålning efterfrågas, är det kanske mer intressant med radioprotektiva ämnen, som istället minskar strålningens effekter. Studier av ovan redovisat slag är ändå tänkvärda, då de visar vilken potential det finns för att ändra cellers respons på strålning, och för att de kan belysa vidare mekanismer för strålskador.

Medicinska perspektiv kring radionukleära händelser – en strålningsmedicinsk lägesrapport från KcRN

Vi har nöjet att här presentera en strålningsmedicinsk rapport, skapad på initiativ av Strålsäkerhetsmyndigheten och framtagen av exporter knutna till Kunskapscentrum för strålningsmedicin vid katastrofer samt till universitetet i Manchester.

Rapporten är tillgänglig för kostnadsfri nedladdning här: Strålningsmed rapport KcRN dec2020

Avsikten med rapporten, som har skrivits på initiativ av och med ekonomiskt stöd från Strålsäkerhetsmyndigheten, är att beskriva det aktuella  internationella kunskapsläget inom området medicinska konsekvenser av radionukleära händelser. Utifrån medicinska implikationer vill författarna ge en bild både av aktuella strålningshändelser och av nya rön kring tidigare inträffade händelser. Rapporten vill också belysa intressanta trender inom medicinsk forskning/utveckling när det gäller handläggning och uppföljning av strålexponerade individer samt uppmärksamma nya fynd i den stora flora av publikationer som handlar om långtidsrisker, s k stokastiska hälsoeffekter, relaterade till exponering för lägre doser joniserande strålning. Rapporten lämnar också rekommendationer kring fortsatt uppföljning och beredskap inom området. Dessa rekommendationer utgår sålunda från författarna och representerar inte nödvändigtvis  några ståndpunkter från Strålsäkerhetsmyndigheten eller övriga berörda myndigheter (KcRN:s huvudmän: Socialstyrelsen, Karolinska Institutet).

Rapportens primära målgrupp är främst läkare, fysiker och andra experter involverade i beredskapsplanering och som väntas bli inblandade i hantering av händelser som innefattar joniserande strålning. Författarnas förhoppning är dock att även bredare grupper inom t ex media och allmänhet kan finna rapporten läsvärd.

Ladda ner rapporten här!

Om rapportens innehåll:
Rapporten inleds med ett antal rekommendationer kring fortsatt uppföljning och beredskap. Författarna framhåller bland annat att den medicinska utbildningen behöver förbättras, att forskning kring ”molekylära signaturer” är väsentlig (och att Socialstyrelsen och Strålsäkerhetsmyndigheten har viktiga roller både som forskningsfinansiärer och som influerare som kan påverka andra finansiärer), att myndigheterna behöver förbereda sig inför Internationella Strålskyddskommissionens nästa omgång grundläggande  rekommendationer som väntas år 2028, att informationsmaterial bör tas fram inför kommande strålningshändelser, samt att den medicinska strålningsberedskapen behöver stärkas.

Bland mer långsiktiga medicinska konsekvenser av strålexponering har expertgruppen bakom rapporten valt att särskilt lyfta fram tre områden: cancer i sköldkörteln (tyreoidea), gråstarr (katarakt) samt psykiatriska, icke-somatiska hälsoeffekter.

I en översikt över kunskapsläget fokuserar rapporten i fråga om tidiga, deterministiska skador på akut strålsjuka, därefter behandlas det på senare tid mycket uppmärksammade problemet med kararakt (gtumling av ögats lins) efter bestrålning, samt vissa aspekter av intern kontaminering (intag av radioaktuva ämnen).  Ett längre avsnitt avfattat på engelska behandlar sena, stokastiska skador och de olika studier som belyser risken (sannolikheten) för sådana skador och dess relation till stråldosen. Översikten avslutas med ett avsnitt om psykiatriska, icke-somatiska effekter av strålning.

Rapporten tar också upp frågan om strålningsinducerade hjärt-kärlsjukdomar. Det finns där indikationer på att även lågdosstrålning kan öka risken, men olika studier är motsägelsefulla. Därutöver ägnas uppmärksamhet åt nyupptäckta ”molekylära signaturer” hos strålexponerade personer, något som kan göra det möjligt att i framtiden identifiera strålinducerad cancer på individbasis.

Rapporten redovisar även nyheter kring medicinsk handläggning av akuta, s k deterministiska strålskador där nya internationella riktlinjer är under utarbetande. Den redovisar också översiktligt det internationella samarbetet i övrigt rörande strålningsmedicin och medicinsk beredskap.

Översikten följs av en återblick på några radionukleåra händelser med medicinska implikationer, kompletterad med uppgifter om nyligen inträffade sådana händelser.  Internationella samarbeten kring medicinsk handläggning av strålskadade personer belyses i ett avslutande avsnitt.

Den expertgrupp som sammanställt rapporten består av:
Christel Hedman, överläkare, med.dr. KI
Marita Lagergren Lindberg, överläkare, med.dr. KI
Karin Lindberg, specialistläkare Karolinska Univsjh, med.dr. KI
Leif Stenke, överläkare Karolinska Univsjh, professor i hematologi, KI (sammankallande)
Jack Valentin, docent Stockholms Universitet, anknuten till KI
Richard Wakeford, Professor in Epidemiology, University of Manchester, UK

Klicka här för att ladda ner KcRN:s rapport!

Kommentarer: Vi brukar ju avsluta våra notiser om nya rapporter med en egen kommentar. Den här gången har vi ingen kommentar eftersom notisen behandlar en rapport från oss själva – men vi mottar gärna kommentarer från er läsare! Använd kommentarfältet nedan!

Att bo i områden som förorenats av joniserande strålning

ConRad (Conference on Radiation topics) är en i München anordnad och återkommande global konferens om strålning, som omfattar beredskap, respons, skydd och forskning.

I nyligen publicerade proceedings från det senaste mötet 2019 ger experter från olika discipliner uppdaterad state-of-the-art information om bl a ämnet ”att bo i förorenade områden”. Här ges en kort sammanfattning av de olika perspektiv som diskuterades.

Den första delen (A. Nisbet, Storbritannien) beskriver strålskyddsprinciperna för att bo i kontaminerade områden och tillämpningen av doskriterier för att hålla exponeringen så låg som rimligt möjligt (as low as reasonably achievable = ALARA). ICRP-systemet för radiologiskt skydd är en grundläggande ram för att hantera alla exponeringssituationer på ett systematiskt och sammanhängande sätt. ICRP-publikationerna 109 och 111 (ICRP 2009a och ICRP 2009b) bygger främst på erfarenheterna efter olyckan i Tjernobyl 1986. Dessa rapporter har sedan uppdaterats av en arbetsgrupp i ICRP (TG93) mot bakgrund av lärdomarna från olyckan i Fukushima. Resultatet väntas publiceras inom kort.

För att hantera en storskalig kärnkraftsolycka är det lämpligt att skilja mellan nödåtgärder, med de tidiga och mellanliggande faserna, och återhämtningsprocessen som motsvarar den långsiktiga fasen av olyckan. För implementeringen av systemet för radiologiskt skydd ser ICRP nödsituationen som en akut exponeringssituation och återhämtningsprocessen som en pågående exponeringssituation.
De radiologiska skyddsprinciperna för förorenade områden är berättigande av beslut och optimering av skydd. Berättigandet avser beslutet att låta människor stanna kvar i de drabbade områdena samt att förbättra den radiologiska situationen. Optimering avser ALARA-principen, där sannolikheten för exponeringar, antalet exponerade personer och storleken på deras individuella doser bör hållas så låga som det är rimligt möjligt. För att minska risken för ojämlikheter mellan individer avseende begränsningar för individuella exponeringar tillämpas referensnivåer. Optimering är en steg-för-steg-process som syftar till att välja de bästa skyddsåtgärderna med tanke på exponeringssituationen (under rådande omständigheter). Referensnivåer uttrycks i termer av individuell effektiv dos (mSv) och är verktyg för att identifiera exponeringar som kräver mer uppmärksamhet. Referensnivåer är inte juridiska gränsvärden.

Som vi beskrivit i ett tidigare inlägg (Strålexponering vid omhändertagande av kontaminerade individer…) har man i nödlägen en referensnivå på 100 mSv för allmänt räddningsarbete, men i undantagsfall vid livräddande insatser och för att förhindra ytterligare försämring av anläggningen som leder till katastrofala förhållanden, kan en högre nivå vara nödvändig. I Sverige och hela EU är denna högre nivå 500 mSv för livräddande arbete som utförs av utbildade frivilliga. Som skydd för räddningsarbetare bör exponeringsnivån inte överstiga 20 mSv per år och för personer som bor i ett kontaminerat område bör referensnivån vara under eller inom rekommendationen (ICRP 2007) 1-20 mSv per år för pågående exponeringssituationer. Det finns i allmänhet inget behov av att referensnivån överstiger 10 mSv per år. Målet med optimering av skyddet är en gradvis minskning av exponeringen för nivåerna i storleksordningen 1 mSv per år.

Den andra delen (F. Gering, Tyskland) beskriver mätning av strålning i miljön samt individuella stråldoser.
En viktig del av beredskapen är bedömningen av den individuella stråldosen till individer som drabbats av nukleära och radiologiska olyckor. Det möjliggör individuell jämförelse av doser med t ex referensnivå och man kan finna de individer som drabbats av en högre strålexponering och som därmed kan kräva ytterligare medicinsk uppföljning. Man möjliggör också en förbättring av skyddet till allmänheten samt de nödåtgärder och återhämtningsinsatser som behövs. Dessutom kan storskalig individuell dosbedömning ge en grund för epidemiologiska studier. Här redogör man för ett programverktyg för dosrekonstruktion som nyligen utvecklats av det tyska federala kontoret för strålskydd (Folger et al 2018). Den använder tillgängliga miljödata, inkluderande gammados, luftkoncentration och markföroreningar samt för enskilda doser beräknat på tiden och varaktigheten inom förorenat område. Resultatet ger individuella värden för den effektiva dosen och den ekvivalenta dosen till sköldkörtel och till röd benmärg. Verktyget är avsett att användas på akutmottagningar dit potentiellt kontaminerade personer kan förväntas komma efter en akut exponeringssituation. Det har testats vid katastrofövningar sedan 2017 och kan nu användas i framtida exponeringssituationer.

Del tre (V. Averin, Belarus; K. Andersson, Danmark; T. Schneider, Frankrike och C. Mothersill, Kanada) handlar om att bibehålla ett anständigt liv och arbetsvillkor i förorenade områden. Att leva i ett förorenat område kräver såväl ekonomisk som social utveckling. För att uppnå detta och undvika utvandring, men också att uppmuntra andra att komma och bo eller arbeta i dessa områden, kan olika åtgärder behövas. Det kan gälla subventioner för nya bostäder, nya arbetstillfällen med konkurrenskraftiga löner och garantier att jordbruksprodukter är konkurrenskraftiga. Det finns också skyddsåtgärder för att säkerställa en så låg exponering som rimligen kan åstadkommas, för den drabbade befolkningen, vilka inkluderar motåtgärder avseende jordbruksprodukter samt sanering av bebodda områden. V. Averin beskriver vilka åtgärder som vidtagits avseende jordbruken i Belarus efter olyckan i Tjernobyl, där dessa åtgärder genomfördes i stor utsträckning i syfte att minska radionuklidöverföringen till livsmedelsprodukter. Minskningen av radionuklider skedde bl a genom tillsats av kalk och ökad mängd kaliuminnehållande gödsel, foderhantering och teknisk bearbetning av grödor och animaliska produkter (detaljer finns att läsa i artikeln). Genomförda åtgärder inom jordbruket resulterade i en minskning av den kollektiva dosen från intag av förorenad mat med en faktor på 4-5. Den största effekten hade reduktionen av Cs137 i mjölk. I Belarus upplevdes motåtgärder inom jordbruket positivt, med tydliga ekonomiska fördelar (ökad avkastning och djurproduktivitet) samt sociala och psykologiska fördelar. Minskningen av radionuklider i jordbruksprodukter sker även av naturliga processer såsom radioaktivt sönderfall, cesiumfixering av lermineraler i jord, vilket gör att bidraget från övriga motåtgärder minskar med tiden. Under perioden 1992–2010 minskade effektiviteten av motåtgärder inom jordbruket i Belarus till i genomsnitt 50–80%.

Erfarenheter av minskning av extern dos till invånare i kontaminerade områden beskrivs av K. Andersson. Tiden före Tjernobyl ansågs det osannolikt att radioaktiva föroreningar i luften skulle påverka bebodda områden i någon större utsträckning. Det ledde till att de ansträngningar som gjordes för att undersöka motåtgärder nästan helt inriktades på landsbygden och i synnerhet jordbruket. Enligt en nyligen publicerad review (Howard et al, 2017) har det långsiktiga intaget och de externa dosbidragen till invånare i områden förorenade vid Tjernobylolyckan uppskattats vara ungefär lika stora, till skillnad från Fukushima-olyckan där de långsiktiga externa dosbidragen uppskattats till 80-90% och motsvarande intagen dos endast till 10-20%. Det är anmärkningsvärt, eftersom en viktig exponeringsfaktor i Tjernobyl var radiojod-intag från mjölkkonsumtion, som begränsades till en kort tidsperiod på grund av den korta fysiska halveringstiden på I131. Det är därför mycket viktigt för framtida beredskap att kunna genomföra effektiva återhämtningsstrategier för förorenade områden. Nya uppdateringar avseende motåtgärder behövs, där man tar hänsyn också till nya förutsättningar såsom material i moderna hus (t ex glasfasader), nya tekniska och metodologiska framsteg samt lärandet från Fukushima-olyckan.

I efterförloppet till olyckan i Tjernobyl genomfördes projekten ETHOS och CORE i Belarus, mellan åren 1996 och 2008. T. Schneider skriver om dessa i artikeln. Det utvecklades med stöd av Belarusiska myndigheter och genomfördes av ett europeiskt team för att utveckla en hållbar förbättring av lokalbefolkningens levnadsförhållanden. I projektet betonas nyckelrollen för det direkta engagemanget för de invånare som bor i de drabbade områdena för att bryta den onda cirkeln av deras upplevda förlust av kontroll och känsla av utestängning. De är viktigt att skapa plats för dialog och uppmuntra experterna att finnas till hands för lokala invånare. Processen bygger på utvecklingen av en radiologisk skyddskultur, där lokalbefolkningen ska kunna identifiera och hantera förekomst av radioaktivitet i det dagliga livet samt förstå och sätta perspektiv på de mätningar som produceras vid lokal och/eller regional nivå.

I det sista avsnittet i tredje delen diskuterar C. Mothersill det integrerade tillvägagångssättet för strålskydd för både människor och icke-mänskliga biota. Problemet här är att utveckla pålitliga prediktorer för system- eller ekosystemhälsa, snarare än att förlita sig på biomarkörer som ger information om effekter på enskilda celler, organ eller organismer. En mer fokuserad strategi är att bedöma vilken roll så kallade icke-riktade effekter har, t ex genomisk instabilitet och bystander-effekten. Det är absolut nödvändigt att meningsfulla helhetssystem utvecklas för att skydda de levande i förorenade ekosystem.

Fynd kopplade till hälsorisker behandlas i den fjärde delen.
H. Zeeb ger en översikt över nuvarande evidens när det gäller hög naturlig bakgrundsstrålning och hälsa. Naturlig strålning är ett viktigt bidrag till strålexponering för befolkningen i allmänhet.  På grund av den specifika regionala geologin finns det flera områden i världen som kännetecknas av en relativt hög nivå av naturlig joniserande bakgrundsstrålning. Regionerna karaktäriseras enligt en årlig effektiv dos från naturlig bakgrundsstrålning som låg ca 5 mSv, medel 5-20 mSv, hög 20-50 mSv och mycket hög >50mSv. För att förstå riskerna med lågdosexponering för joniserande strålning är de boende i dessa områden av särskilt intresse. I artikeln ges bl a exempel från en nyligen publicerad UNSCEAR-rapport (2017). I Kerala (Indien) har man gjort en storskalig populationsbaserad studie. Kohorten inkluderade 69 958 personer där man genomfört strålmätningar i varje hushåll och följt upp med cancerincidens och dödlighet för kohortmedlemmarna. Den genomsnittliga kumulativa individuella dosen uppskattades till 161 mSv. För total cancerincidens (exklusive leukemi) uppskattades en excess relative risk (ERR) på -0,013 per 100 mGy (95% KI -0,058 till 0,046), och ERR för specifika cancerformer varierade från 0,01 till 0,6 per 100 mGy. Ingen av dessa riskberäkningar uppnådde statistisk signifikans. Huvudresultaten av publicerade analyser indikerar totalt sett inte någon förhöjd cancerdödlighet eller cancerincidens associerad med exponering för hög naturlig bakgrundsstrålning. Det finns dock många begränsningar som måste beaktas vid tolkningen av dessa resultat.

Hur farligt är det att bo i förorenade områden?
Epidemiologiska tankar om risker och vidare studier beskrivs av P. Scholz-Kreisel. Ökad förekomst av sköldkörtelcancer eller leukemi samt förhöjd risk för kardiovaskulära och endokrina sjukdomar anses vara dos-associerade, men data rörande effekten av låga doser, vilket ses i Fukushima, är fortfarande ofullständiga. En kollaps i medicinsk och sanitär infrastruktur främjar sjukdomar och försvårar förebyggande insatser eller tidig upptäckt av cancer. Dessutom är psykologiska och socioekonomiska frågor som rädsla, isolering och fattigdom riskfaktorer för medicinska problem såsom psykiatriska problem eller hjärt-kärlsjukdomar.  Effekter som dessa är inte dosrelaterade och kan också hittas i väl dekontaminerade områden samt i områden dit befolkningen återflyttat. En ytterligare konsekvens av långvarig strålexponering kan vara en långsiktig risk för genetiska förändringar. Kromosomavvikelser eller mikrokärnor finns inte bara hos invånare eller tidigare invånare i kontaminerade områden utan också hos barn till tidigare invånare, som aldrig själva bodde i ett sådant område (Fucic et al. 2016). Vid planering av nya studier är det viktigt att även inkludera psykologiska och livsstilsrelaterade faktorer som kan ha en indirekt effekt.

I den femte och sista delen ger S. Yamashita och C. Pölz-Viol sin syn på riskkommunikation, som är ett viktigt bidrag till långsiktigt psykosocialt stöd för en drabbad befolkning.
Efter olyckan i Fukushima Daiichi fanns en utbredd oro för sköldkörtelcancer i Japan. Man genomförde då, som del av Fukushima Health Management Survey, en storskalig sofistikerad ultraljudsundersökning av sköldkörtlar enligt strikta prognostiska protokoll. De första fem åren sågs en hög detektionsgrad av sköldkörtelcancer hos unga (0-18 år vid tiden för olyckan), 116 respektive 71 fall i en första respektive andra screening (n=300 000). Den postoperativa patologiska diagnosen avslöjade en hög förekomst av typisk papillär sköldkörtelkarcinom. Resultaten väckte oro hos invånare och allmänhet, även om det nu är uppenbart att uppskattade effektiva doser till hela kroppen i allmänheten efter olyckan låg under några få mSv. De genomförda undersökningarna med hög detektionsgrad av sköldkörtelcancer genererar rädsla och ångest hos den drabbade befolkningen. Bland verktygen för riskkommunikation är det därför viktigt att bl a undvika missförstånd eller misstolkningar av naturligt förekommande sköldkörtelcancer i den unga befolkningen i Fukushima. Bland de allvarligaste konsekvenserna av strålningsolyckor är effekter på mental hälsa och socialt liv såsom depression, sömnstörning och ökad risk för självmord. Det finns en bred enighet om att kriskommunikation är en viktig faktor för att stödja drabbad befolkning i hanteringen av konsekvenserna av radiologiska nödsituationer men också för att stärka relevant kunskap, för att förbättra självhjälpsförmågan och för att ge en känsla av kontroll för den drabbade befolkningen.

Behovet av kommunikation med allmänheten slutar inte med den akuta nödsituationen. Pågående riskkommunikation måste upprättas i återhämtningsfasen som en del av långvarig hälsoövervakning för att minska osäkerheten och stödja drabbade befolkningar i att hantera konsekvenserna av radiologiska nödsituationer.

Vår kommentar: Dessa experter gav, som en försmak av den kommande ICRP-rapporten, sina olika perspektiv på en rad ämnen, inklusive strålskyddsprinciper och doskriterier, miljömätningar och dosuppskattningar, upprätthållande av anständiga levnads- och arbetsförhållanden, bevis för hälsorisker och social påverkan samt riskkommunikation. Publikationen är läsvärd med många viktiga synpunkter kring fortsatt hantering av komplexa situationer i samband med större strålhändelser.

Referenser
Folger K, Gering F, Schantz S, Huber E, Yevdin Y. Individual dose reconstruction after nuclear accidents based on environmental monitoring data. 4th NERIS Workshop “Adapting nuclear and radiological emergency preparedness, response and recovery to a changing world,” 25–27 April 2018, Dublin; 2018.

Howard BJ, Fesenko S, Balonov MI, Pröhl G, Nakayama S. A comparison of remediation after the Chernobyl and Fukushima Daiichi accidents. Radiat Protect Dosim 173:170–176; 2017.

Fucic A, Aghajanyan A, Druzhinin V, Minina V, Neronova E. Follow-up studies on genome damage in children after Chernobyl nuclear power plant accident. Archives Toxicol 90: 2147–2159; 2016. Available at https://doi.org/10.1007/s00204-016-1766-z. Accessed 15 January 2020.


Tarmbakteriers betydelse för symtombild vid akut strålsjuka

Ett växande medicinskt forskningsfält rör kunskapen om mikrobiota, dvs den samling av mikroorganismer – såsom bakterier, svampar och virus – som lever naturligt i mag- och tarmkanalen. Dess sammansättning kan variera kraftigt mellan olika individer och har rapporterats vara kopplad till en rad olika sjukdomstillstånd, och deras allvarlighetsgrad. I vilken utsträckning kan mikrobiota påverka en individs känslighet för höga doser joniserande strålning? Den frågeställningen belyses indirekt i en intressant aktuell Science-artikel av Guo och medarbetare från Chapel Hill, USA: Multi-omics analyses of radiation survivors identify radioprotective microbes and metabolites (https://science.sciencemag.org/content/370/6516/eaay9097/tab-pdf). Gruppen exponerade möss för höga stråldoser (ca 9 Gy helkroppsdos) och fann att den minoritet av djuren som överlevde utvecklade en distinkt tarmflora. Den floran kunde i sin tur skydda andra djur mot strålningsinducerade skador i såväl benmärg som tarmslemhinna. Samma typ av bakterier kunde också återfinnas hos leukemipatienter som behandlats med radioterapi, och som där tycktes vara associerad med mildare tarmsymtom. I feces (avföringen) hos de överlevande mössen fann man en ökad koncentration av propionat- och tryptofan-metaboliter, ämnen som när de överfördes till andra möss hade en ”radioprotektiv” effekt vad gäller benmärg/blod och mag-tarm symtom, samt reducerade pro-inflammatoriska processer.

Vår kommentar: Jakten på nya strålskyddande substanser går vidare. Kanske kan ”rätt” typ av mikrobiota, genom att producera ”rätt” typ av biologiska metaboliter, utgöra ett naturligt tilltalande och effektivt tillskott i den jakten. Fortsatt forskning är motiverad!  

Radiojodbehandling vid tyreotoxikos ger ingen ökad risk för cancer

I en nyligen publicerad artikel av Gronich et al från Israel (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31880205/) har man studerat om radiojobehandling vid tyreotoxikos ger ökad risk för cancer.

Det är sedan tidigare känt att exponering för radioaktivitet kan ge ökad risk för cancer, vilket Tjernobyl-olyckan och atombomberna i Hiroshima och Nagasaki är de mest kända exemplen på. Däremot har tidigare studier visat varierande resultat när det gäller cancerrisk vid behandling av tyreotoxikos. Tyreotoxikos innefattar diagnoserna Graves sjukdom, toxisk knölstruma och toxiskt adenom och behandlingsalternativen är radiojod, kirurgi eller läkemedel i form av tyreostatika, som dämpar hormonproduktionen.

I den aktuella israeliska, populationsbaserade studien inkluderades totalt 16 637 patienter som fått diagnosen tyreotoxikos under åren 2002-2015. Patienter med tidigare cancersjukdom exkluderades. Syftet med studien var att jämföra cancerincidensen mellan patienter som fått radiojobehandling och patienter som enbart fått tyreostatika.

Den genomsnittliga uppföljningstiden var 7,3 år (1-15 år). Av dessa patienter hade 2829 patienter fått radiojodbehandling och av dessa hade 1808 också behandlats med tyreostatika innan de fick radiojod. Totalt hade 13 808 fått enbart tyreostatika. Medelåldern var 51,9 år och 74% var kvinnor.

Totalt fick 825 patienter en cancerdiagnos under uppföljningstiden, vilket ger en incidens på 6,7 fall / 1000 personår. Detta är i nivå med den generella europeiska cancerincidensen. Ingen signifikant association kunde ses mellan radiojobehandling och total cancerincidens (HR=0,99, CI 0,83-1,19). Därtill studerades om radiojobehandling gav ökad risk för någon specifik cancersjukdom. Inte heller här kunde någon ökad risk ses. Endast Non-Hodgkins lymfom visade en ökad risk medan denna risk eliminerades efter mulivariat analys. Data analyserades också vad gäller uppföljningstid. En liten ökad cancerrisk kunde ses under den kortaste uppföljning tiden på 4,2 år (HR=2,11, CI 1,59-2,80) men ingen ökad cancerrisk sågs under de längre uppföljningstiderna på 4,2 -8,9 respektive >8,9 år.

Vår bedömning: I denna kohortstudie påvisades ingen ökning av cancer hos patienter med tyreotoxikos som behandlats med radiojod, jämfört med patienter som fått tyreostatika. Detta är i stort sett i linje med andra studier, t ex den klassiska svenska studien (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1875414/) där man endast såg en svag indikation på ökad risk för magcancer. En felkälla som kan påverka resultaten är att läkare kan ordinera olika behandlingar till olika patientgrupper, vilket är svårt att påvisa i en kohortstudie. Därtill kan olika uppföljningsrutiner hos patienter som fått radiojobehandling (färre uppföljningstillfällen) jämfört med patienter som får tyreostatika påverka möjligheten att upptäcka cancer. För att minska risken för dessa felkällor är prospektiva studier att föredra, men den långa uppföljningstiden gör det svårt att genomföra sådana studier.

Bedömning av intrauterin exponering för joniserande strålning – en kohortstudie från Belarus

Tjernobyl-olyckan 1986 resulterade i ett stort utsläpp av radionuklider, främst 131I samt 134Cs och 137Cs. Det är sedan tidigare känt att risken för tyreoideacancer och andra tyreoideasjukdomar ökade för de barn och tonåringar som bodde i de mest kontaminerade områdena under olyckan, men däremot är det inte klarlagt hur de barn som fortfarande var foster under denna period påverkades av nedfallet. Den kunskap om intrauterin exponering som finns sedan tidigare baseras på studier från atombomberna i Hiroshima och Nagasaki och från personer utsatta för röntgenundersökningar av mamman under fosterstadiet. Resultaten från dessa studier har visat ökad risk framför allt för leukemier, medan risken för tyreoideacancer inte är studerad.

Utvecklingen av sköldkörteln startar tidigt under fosterstadiet, och från vecka 10-12 är den aktiv. Under sen graviditet kan jodkoncentrationerna vara flera gånger högre än hos mamman, vilket skulle kunna ge upphov till tyreoideasjukdomar även hos barn som var foster under Tjernobyl-olyckan.

Sedan tidigare har forskare i Ukraina samlat in en kohort med ca 2600 barn-mödrapar, där mamman var gravid under och kort efter Tjernobyl-olyckan. Denna studie pågår och barnen uppvisar en ökad risk för knölar i tyreoidea men ingen statistiskt ökad risk för tyreoideacancer. För att komplettera den ukrainska kohorten och öka kunskapen om intrauterin exponering har Belarus startat ett motsvarande projekt. Denna kohort är under uppbyggnad och de första resultaten publicerades i den aktuella studien av Yauseyenka et al 2020 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31770737/).

I den pågående kohortstudien i Belarus insamlas data vad gäller barnens strålexponering intrauterint genom att mödrar som var gravida under och kort efter Tjernobyl-olyckan intervjuas extensivt vad gäller exponering både under graviditet och upp till att barnet är 5 år gammalt. Mödrarna tillfrågas om konsumtion av mjölkprodukter och grönsaker under graviditet och amning, var de bodde och hur huset de bodde i var konstruerat och barnets intag av mjölkprodukter upp till 5 års ålder. Insamlat data används för att uppskatta både för intern och extern exponering av radionuklider. Parallellt har man startat tyreoideascreening hos dessa barn, som nu är vuxna. För att bedöma cancerrisken för barnen används data från cancerregistret i Belarus.

Resultat:  I kohorten från Belarus har 2965 barn-mödrapar tackat ja till deltagande. 70% av mödrarna bodde i de mest kontaminerade områdena i Belaus och 90% av mödrarna hade ammat sina barn. Den uppskattade medeldosen dessa barn erhöll var 137 mGy, varav den prenatala dosen bedömdes till 123mGy. Moderns intag av 131I bidrog till merparten av dosen. Den prenatala dosen kan jämföras med medeldosen i den ukrainska kohorten som var 73 mGy. En lägre dos i den ukrainska kohorten är att förvänta, då nedfallet var större i Belaus. Den första screeningomgången av barnen pågår och 867 har undersökts. Inga resultat från screeningen presenteras.  

Vår bedömning: Denna studie visar att det är möjligt att i efterhand estimera intrauterina stråldoser, vilket kan ge ökad kunskap om risken med strålexponering för denna kohort. Den största frågetecknet är hur väl mammorna kan redovisa för hur stort deras och barnens intag av mjölk och grönsaker var. Både den ukrainska och belarusiska studien kan komma att belysa risken för strålexponering under fosterstatidet, vilket i nuläget är relativt outforskat.

Nytt hjälpmedel för att tidigt bedöma blod- och benmärgspåverkan vid akut strålsjuka

Individer som exponeras för höga stråldoser kan utveckla akut strålsjuka (eng: acute radiation syndrome; ARS), ett medicinskt tillstånd som kan vara livshotande, initialt främst pga skador på blod och benmärg. Den kliniska utvecklingen av ARS sker dock oftast relativt långsamt, med den djupaste påverkan synlig först efter enstaka eller t o m flertal veckor. Det är därför medicinskt angeläget att finna tidiga biologiska markörer som redan inom timmar eller enstaka dagar kan förutsäga ett senare, mer allvarligt sjukdomsförlopp. På så sätt kan viktig, adekvat medicinsk behandling insättas redan i ett tidigt skede, för att därmed förbättra patienternas prognos.

Ett flertal hjälpmedel finns idag tillgängliga för att tidigt efter strålexposition kunna förutsäga graden av och tidsförlopp kring hematologisk toxicitet, dvs skada på blod och benmärg. Så har t ex KcRN medverkat i EBMTs publicering av  en medicinsk ”pocket guide” kring handläggning av ARS och som innefattar just de initiala faserna av påverkan på antalet vita blodkroppar (leukocyter) och blodplättar (trombocyter) – se https://www.ebmt.org/sites/default/files/2018-03/EBMT%20Nuclear%20Accident%20Committee%20Pocket%20Guide%202017.pdf.  Graderingen av strålningsmedicinsk skada utgår ofta från den indelning som gjordes av prof Fliedner och andra tyska läkare kring millenniumskiftet inom det s k Metrepol-projektet.

En yngre generation tyska strålskyddsläkare har nyligen vidareutvecklat konceptet. I en aktuell publikation i Health Physics https://journals.lww.com/health-physics/Abstract/2020/07000/A_New_Smartphone_Application_to_Predict.9.aspx beskriver de en ny smartphone app – H-module. Författarna har i olika table-top-övningar noterat att Metrepol-konceptet är svårhanterligt i praktisk tillämpning, med omfattande och komplicerade graderingsformulär att fylla i vid ett flertal tidpunkter. I den nya appen har man fokuserat på endast inmatning av blodvärden (granulocyter, lymfocyter och trombocyter) under de tre första dygnen efter strålexposition. Man visar att denna information med hög träffsäkerhet kan prediktera senare hematologisk toxicitet, som kliniskt involverar främst infektioner och blödningar. Man jämför också den nya appen med andra liknande, men mer omfattande web-baserade hjälpmedel där blodvärdena används för att generera uppskattade stråldoser, såsom BAT, WinFRAT (länk för båda: https://www.usuhs.edu/afrri/biodosimetrytools) och HEMODOSE (länk https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4482456/).

Vår kommentar: I samband med klinisk handläggning av strålskadade individer vid RN-händelser kan den aktuella appen utgöra ett bra komplement till redan existerande web-hjälpmedel, bland vilka vi även vill framhålla den utmärkta amerikanska siten: www.remm.nlm.gov (ett stort antal programvaror refereras där under rubriken ”Bibliography”). Fortsatt uppföljning av denna typ av elektroniska program planeras ske via aviserade internationella konferenser senare i år – i dessa coronatider kanske huvudsakligen via webben!

Strålinducerad katarakt (gråstarr) I – översikt nya epidemiologiska data

Linsen är ett av kroppens mest strålkänsliga organ och man uppmärksammade redan på 1800-talet att joniserade strålning kunde orsaka katarakt (linsgrumling, gråstarr). Under 1900-talet följde studier på överlevande efter atombomberna i Japan och olyckan i Tjernobyl varvid man noterade en riskökning för katarakt. Framför allt subtyperna posterior subkapsulär katarakt (PSC) och kortikal katarakt har associerats med joniserande strålning. ICRP ändrade år 2012 sin rekommenderade gräns för yrkesrelaterad exponering från 150 mSv/år till 100 mSv/5 år (inget år får överstiga 50 mSv), vilket syftar till att undvika synnedsättande katarakt. Under de senaste åren har strålinducerad katarakt uppmärksammats i flera epidemiologiska studier där man analyserat katarakt i relation till kronisk lågdosexponering för joniserande strålning. Flera översiktsartiklar har uppmärksammat ämnet och de bakomliggande biologiska mekanismerna har diskuterats.

Vi kommer i tre inlägg att summera resultaten från nyligen publicerade studier. I detta första inlägg är fokus på epidemiologiska data; i ett andra kommer vi att titta på rapporter på yrkesrelaterad exposition och ett tredje inlägg ge en översikt över patogenes/biologiska mekanismer.

Azizova m fl har i en serie artiklar analyserat en kohort av arbetare från Mayak – Rysslands första kärntekniska etablissemang. Kohorten består av anställda vid verksamheten mellan 1948-1982 med ca 21 000 individer i kohorten och 4000 fall av katarakt. Dessa arbetare genomgick dels en hälsoundersökning i samband med sin anställning och därefter årliga hälsokontroller inklusive en standardiserad ögonundersökning. Doser till ögats lins var inte specifikt uppmätta, utan absorberad dos i studien baserades på värden från kroppsdosimetrar med vilka man skattade dosekvivalenten på 10 mm djup i kroppen, Hp(10). Medelvärdet av den kumulativa dosen från extern gammastrålning var 0,54 ± 0,76 Gy för män och 0,44 ± 0,65 Gy för kvinnor. 44% av personalen hade arbetat i mer än 10 år på anläggningen.

I den första analysen (Azizova 2016) hade individerna följts till 2008 och man noterade en riskökning för katarakt för individer med helkroppsdoser >0,25 Sv. I en uppföljande analys (Azizova 2018) med fokus på de olika subtyperna av katarakt sågs störst riskökning för PSC och kortikal katarakt, men man noterade även ökad risk för utveckling kärnkatarakt vilket är ett nytt fynd. I den senast publicerade analysen från denna kohort (Azizova 2019) där man undersökt stråldos i relation till kataraktkirurgi, har man dock inte kunnat fastställa något samband mellan stråldos och denna åtgärd.

Ytterligare data har publicerats från en kohort från USA – the US Radiologic Technologist study. Denna kohort består av ca 146 000 individer som varit anställda (certifierade) på olika röntgenavdelningar i USA någon gång mellan 1926-1982. Denna studie (Little 2018) grundar sig på frågeformulär som skickades ut i fyra omgångar. Individer som erhållit strålbehandling mot cancer exkluderades ur analysen. Sammantaget inkluderades ca 67 000 individer i analysen (uppföljning 12-13 år, ca 12 000 fall med katarakt). Den kumulativa absorberade dosen till ögats lins var 55,7 mGy (medelvärde). Här kunde man notera en linjär riskökning för katarakt över hela dosspannet, vilken förblev signifikant även vid doser <100 mGy. I en uppföljande analys (Little 2020) kunde man även notera en absolut riskökning (excess absolut risk (EAR), 94/104 personår Gy) som förblev signifikant vid doser < 100 mGy (dock ej <50 mGy).

I en subanalys från samma kohort (ca 35 000 individer, ca 9 000 fall med katarakt)  (Velasques-Kronen) har man tittat specifikt på risk för katarakt hos personal som deltagit vid fluoroskopiguidade interventioner (t ex angiografier) och noterat en ökad risk jämfört med individer som aldrig assisterat vid ett sådant ingrepp (kumulativ riskökning med antalet assisteringar som genomförts noterades).

Vår kommentar: Sammantaget pekar dessa studier på att exponering med låg dosrat innebär ökad risk för katarakt även vid lägre doser än man tidigare antagit. Vidare intressanta forskningsfrågor innefattar att utvärdera relationen mellan exponering och kataraktkirurgi, att utvärdera om det finns en tröskeldos samt att ytterligare utvärdera de olika subtyperna av katarakt och sambandet med exponering.