Kan distinkta gen-signaturer påvisa orsakssamband mellan joniserande strålning och uppkomst av cancer?

Det är sedan länge väl känt att joniserande strålning utgör ett potent carcinogen som kan orsaka tumörutveckling inom ett flertal olika organsystem, sannolikt främst via inducering av DNA-skador.  Cancerrisken styrs tydligt av ett dos-respons-förhållande.  Hos den enskilde cancerpatienten är det dock oftast svårt, eller omöjligt, att med säkerhet avgöra huruvida dennes malignitet är utlöst av skador genererade av joniserande strålning eller av andra carcinogener. Visserligen finns ibland misstänkta kopplingar mellan strålexponering och cancerutveckling i vissa patienters sjukhistoria, men mer distinkta cellulära eller molekylära ”signaturer” som kan påvisa och bekräfta sådana samband har länge saknats och efterlysts.

I en viktig artikel i Nature Communications lyfter Behjati och medarbetare fram nya data som kan bidra till ett genombrott inom detta område; ”Mutational signatures of ionizing radiation in second malignancies”. http://www.nature.com/articles/ncomms12605 De studerade cancerceller från 12 patienter med 4 olika cancertyper, vilka alla bedömdes vara strålningsutlösta (främst olika sarkom), och jämförde sedan med fynd i friska celler från respektive patient samt med fynd i cancerceller från 319 andra, icke-strålinducerad tumörer (främst bröstcancer). Man använde sig bl a av modern whole-genome-sequencing-teknik och avancerad bioinformatik.

Man fann bl a att cancerceller från de sannolikt strålningsinducerade tumörerna uppvisade betydligt fler deletioner i storleksområdet 1-100 baspar (median >200 st fler än i cancerceller från icke-strålningsinducerade tumörer), att dessa deletioner skilde sig åt kvalitativt mellan grupperna samt att de strålningsinducerade tumörerna uppvisade en tydlig ökning av antalet balanserade inversioner, en ovanlig typ av inducerad genomisk rearrangering.  Såväl små deletioner som balanserade inversioner kan vara förenade med ”driver mutations” som aktivt bidrar till onkogenesen.

Vår kommentar: Det har länge funnits en mycket stark önskan att tydligare kunna koppla orsak med verkan när det gäller exposition för joniserande strålning och cancer, inte minst att hos den enskilde patienten kunna med hög sannolikhet ange vad som utlöst dennes malignitet. Mer distinkta gen-signaturer som ”öronmärker” förändringar mer specifikt utlösta av strålning, i jämförelse med andra agens, kan vara en väg att gå. Med moderna molekylärgenenetiska metoder, inklusive ”high-throughput-teknologi” med utvecklad bioinformatik/biostatistik, börjar vi sannolikt närma oss dessa mål.

Att beräkna absorberad stråldos vid R-händelse med hjälp av blodstatus

Ett kliniskt problem i samband med akuta strålhändelser är att korrekt kunna estimera absorberad stråldos, och därmed den medicinska skada strålningen kan komma att orsaka. Inte sällan är exponeringen inhomogen med oklarheter kring exponeringstid och avstånd till strålkällan. För individer som befaras kunna utveckla akut strålskada (acute radiation syndrome, ARS) rekommenderas i praktiken ofta att följa utvecklingen av patientens blodvärden (främst granulocyt-, lymfocyt- och trombocyttal) via kontroller flera gånger per dygn – se bl a EBMTs ”pocket guide” (Gorin et al). Djupet av nedgången av dessa cellantal, satt i relation till tid efter exponering, kan ge vägledning om strålskadans medicinska allvarlighetsgrad, och därmed vägleda terapival (inklusive eventuell stamcellstransplantation). Teodor Fliedner använde i sitt välciterade indelningssystem av ARS, ”Metrepol”ref, fyra svårighetsgrader för hematologisk toxicitet, H1 – H4, som utgick från dessa blodvärden. I detta arbete från Houston försöker Hu och medarbetare ref att utvidga denna metod något. De utför relativt komplicerade matematiska modelleringar av tidskurvor för peniutveckling efter strålexponering. De hävdar att denna modelleringsmetod kan ge kompletterande information om antalet kvarvarande hematopoetiska stamceller, en faktor av stor betydelse hos ARS-patienter för vilka allogen stamcellstransplantation övervägs.

Vår kommentar:  Arbete av visst intresse, men sannolikt av begränsat kliniskt värde. Författarna kommenterar inte den betydande inter-individuella spridning av peni-utveckling i relation till faktiskt, långsiktigt kliniskt utfall som är vanlig vid ARS-tillstånd (liksom vid klinisk användning av benmärgshämmande medel). En begränsning med Metrepol och dess klassindelning H1-H4, som också används i det aktuella arbetet, är att det inte överensstämmer tillfredsställande med den idag i kliniken dominerande toxicitetsskalan CTC-AE. Detta försvårar den här föreslagna metodens genomslag. Den grundläggande problemställningen – att bättre förutsäga individuell ARS-prognos/utveckling – är dock fortsatt mycket angelägen.

Internupptag av radio-cesium hos personer boende nära Fukushimakraftverket i anslutning olyckan.

Författare från National Institute of Radiological Sciences (NIRS) i Tokyo redovisar i en aktuell artikel i Health Physics ref data från helkropps(WB)mätningar utförda på 174 invånare (varav 47 barn) boende nära kärnkraftverket i Fukushima Dai-Ichi 2011. Mätningarna utfördes i juni-juli 2011, dvs cirka 4 månader efter den stora kärnkraftsolycka som förorsakade utsläpp av bl a radio-cesium, främst Cs-134 men också Cs-137. Dessa radionuklider kunde detekteras hos 29% av de undersökta vuxna, 4% av barnen. Enligt författarna skedde denna kontaminering huvudsakligen som en konsekvens av inhalation. Man kunde hos vuxna som mest uppmäta en individuell intecknad effektiv dos (CED) på 0,63 mSv (90:e övre percentilen 0,1 mSv). Dosnivån hos män var signifikant högre än hos kvinnor, vilket författarna anser kunna förklaras av större intag och/eller längre biologisk halveringstid för cesium hos männen. Maximalt uppmätt CED var i barngruppen 0,2 mSv.

Vår kommentar: Här publicerade helkroppsdata kring intern kontamination med radio-cesium hos personer boende nära kärnkraftverket i anslutning till olyckan 2011 är i linje med tidigare rapporterade fynd från Japan Atomic Energy Agency (JAEA). Doserna är låga. Tack vare tidig informationsspridning, inklusive födorestriktioner, anses intag av radio-cesium via magtarmkanalen/ingestion ha varit försumbar.

INWORKS – LÅGDOS STRÅLNING OCH RISK FÖR LEUKEMI

I en andra artikel av resultat från INWORKS-studien (se tidigare inlägg), har Leuraud et al  i samma kohort analyserat dödsfall i leukemi, lymfom och multipelt myelom till följd av extern lågdos- extern strålning. Exponeringen som bedöms i den här artikeln utgörs av dos till röd benmärg (i kohorten registrerades i medel 1,1mGy per år, kumulativ mediandos 2,1mGy och kumulativ medeldos 15,9mGy med 90:e percentilen 40,8mGy). Man registrerade 531 dödsfall pga leukemi (ej kronisk lymfatisk leukemi=KLL), 814 pga lymfom och 293 pga multipelt myelom. 53% av dödsfallen i leukemi (ej KLL) återfanns hos personer med exponering <5mGy. Excess relative risk för död i leukemi (ej KLL) var 296% per Gy (90%CI:117-521%) där kronisk myeloisk leukemi stod för den största riskökningen (excess relative risk 1045% per Gy (90%CI:448-1965%). Justering för intern kontaminering samt för socioekonomisk status hade endast liten effekt på ERR. Exklusion av personer som erhållit exponering för neutroner ledde till ERR 419% per Gy (90%CI:142-780%; n=453 dödsfall) för leukemi (ej KLL). Författarna har även i denna analys av kohorten kommit till slutsatsen att ett linjärt dos-respons samband råder mellan kumulativ dos och risk för död i leukemi (exkluderande KLL) hos vuxna som utsatts för låga doser. Sammantaget konkluderar författarna att denna analys ger ett starkt bevis för kopplingen mellan exponering för lågdos strålning över lång tid och leukemi.

Polonium-210: Medicinsk slutrapport om mordet på Alexander Litvinenko.

Den 22 juli on-line-publicerade the Lancet en artikel av Nathwani et al som ingående beskriver de medicinska händelseförloppen och lärdomarna från det synnerligen ovanliga men skrämmande fallet om mordet på Alexander Litvinenko med polonium-210 (Po-210), i London november 2006. http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(16)00144-6/abstract. Artikeln utgör ett medicinskt komplement till den större, 329-sidiga rapport som en undersökningskommission på uppdrag av den brittiska regeringen och under ledning av Sir Robert Owen offentliggjorde i januari 2016, the Litvinenko inquiry. www.litvinenkoinquiry.org  Tidsfördröjningen hänger samman med att fallet under ett flertal år varit föremål för en brottsutredning med kopplingar till Ryssland. Owen-rapporten beskriver i detalj hur man uppfattat bakgrunden till och genomförandet av mordet på den fd ryske KGB-officeren Litvinenko, den aktuella Lancet-artikeln hur det medicinska förloppet utlöst av förgiftning med alfa-strålaren Po-210 manifesterades och hanterades.

Författarna till Lancet-artikeln konstaterar att Litvinenko exponerades för en extremt hög dos Po-210. Urinanalys med gammaspektroskopi endast något dygn före dödsfallet påvisade foton-emission 803 keV,  ett fynd förenligt med Po-210 förgiftning. Detta bekräftades av post-mortem-analyser med halter av Po-210 på nivån 10 miljarder gånger högre än bakgrund, motsvarande intagen mängd Po-210 på ett flertal GBq. Författarna beräknade att strålningsdoserna till ett flertal organ kraftigt överskridit letala nivåer, såsom 17 Gy till röd benmärg, 92 Gy till lever och 140 Gy till njurar. Det kliniska förloppet var snabbt med tecken på akut strålsjuka, dvs strålningssyndrom med illamående, kräkningar och svåra buksmärtor, debuterande redan under det första dygnet efter förgiftningstillfället. Symtombilden tolkades först som misstänkt gastroenterit (mag-tarm-inflammation) med infektiös bakgrund, men patienten blev snabbt försämrad trots antibiotika och understödjande behandling på sjukhus. Inom drygt en vecka utvecklade patienten grav brist på neutrofila granulocyter och trombocyter, benmärgsprov efter ca två veckor påvisade grav aplasi. Multiorgansvikt tillstötte och patienten avled 23 dagar efter förgiftningstillfället i bilden av ett tredje hjärt-lung-stillestånd.

De brittiska läkarna konkluderar i artikeln att tidiga symtom på Po-210 förgiftning kan förväxlas med de som ses vid en rad andra förgiftningar, t ex med olika kemiska toxiner. Diagnosen av förgiftning med Po-210, huvudsakligen en alfa-strålare, kunde inte ställas med extern Geiger-mätarutrustning, utan  krävde gamma-spektroskopisk undersökning av patientens urinprov. Även om läkarna i det aktuella fallet kunnat detektera Po-210 förgiftningen i ett tidigt skede torde detta inte ha ändrat utgången, då inga idag tillgängliga behandlingsmetoder torde ha kunnat rädda patienten.

Vår kommentar: En återkommande lärdom är att akuta medicinska symtom utlösta av höga doser joniserande strålning, dvs akut strålsjuka med sk prodromalsymtom, i kliniken ofta först misstolkas som akut mag-tarm-sjukdom, dvs ett väsentligt mer vanligt förekommande tillstånd. En god anamnes är ofta avgörande. I detta extrema fall avslöjade patienten själv tidigt under sjukhusvistelsen sin verkliga identitet och tog då upp möjligheten att han kunde vara förgiftad, något som troligen möjliggjorde korrekt diagnos före dödsfallet.

Från svensk synvinkel kan påpekas att KcRN, i samverkan med SSI och engelska hälsomyndigheter, i anslutning till händelsen 2006 genomförde urinanalyser och medicinska bedömningar av ett flertal svenska turister  Dessa personer hade vistats i den hotellbar där Litvinenko druckit sitt Po-210 förgiftade te samt i det flygplan i vilket de i rapporten utpekade mördarna flugit från London – i båda dessa lokaliteter hade brittiska myndigheter uppmätt betydande mängder ”utspillt” Po-210. Analyser av dessa svenska individer kunde hos endast en av de undersökta påvisa en obetydligt förhöjd halt Po-210 i urinen, vilken ej  bedömdes som hälsovådlig.

 

 

 

Strålterapi och komplikationer från hjärtats klaffar – en aktuell översikt

Strålning mot bröstkorgen utgör en viktig kurativ behandlingsmodalitet vid ett flertal cancerformer, såsom Hodgkins lymfom och bröstcancer. Priset för en på detta sätt botad primärtumör är dock viss risk för strålningsinducerade skador på hjärtats klaffar. Som regel blir sådana skador ej kliniskt märkbara förrän efter en latensperiod på ca 10-20 år och manifesteras då vanligen som kalkinlagring eller fibros i klaffarna, ledande till dålig funktion. Risken är relaterad till mottagen stråldos, tidsintervall från exponering samt användning av samtidig kemoterapi. Skadorna kan i sig motivera hjärtkirurgi, vilken då ofta kompliceras av andra strålningsutlösta mediastinala vävnadsförändringar, såsom lungfibros och perikardiell konstriktion.

En välskriven översiktsartikel inom området, författad av Gujral och medarbetare vid St Bartholomews sjukhus i London, publicerades nyligen i tidskriften Heart (http://heart.bmj.com/content/102/4/269.abstract). Författarna listar en rad genomförda långtidsuppföljningar och sammanfattar även aktuellt kunnande kring såväl patofysiologiska mekanismer som uppdaterad diagnostik. Vad gäller prevalens av kliniskt betydelsefulla klaffskador anses data vara osäkra, men nivåer kring 0,5-4% inom ca 20 år från strålexponering anges som sannolika. Författarna diskuterar även hur nya tekniker inom modern radioterapi, såsom intensity modulated radiotherapy (IMRT) och protonterapi, kan reducera strålexponeringen, och därmed minska de långsiktiga  komplikationsriskerna, utan att den primära behandlingseffekten försämras.

Radon och lungcancer

Baserat på både kohortstudier av gruvarbetare som utsatts för radonexponering inom yrket, och epidemiologiska studier av invånare som utsatts för radon i hemmet, har man kunnat fastställa att radon ökar risken för lungcancer. Riskökningen är främst uttalad för rökare, men även icke-rökare löper ökad risk, även om risken i absoluta tal är mycket lägre. Hunter et al publicerade hösten 2015 en ny analys av radonexponering och risken för lungcancer, baserat på riskmodeller från tidigare analyser (1.BEIR VI-kohorten av radonexponerade gruvarbetare; 2.Kohort- och fall-kontrollanalyser av en europeisk kohort av gruvarbetare; 3.Gemensam analys av europeiska fall-kontrollstudier av radon i hemmet). Uppskattningen av den livslånga risken för lungcancer var generellt sett jämförbar mellan de olika modellerna. Vid exponering för 200Bq/m3 (man förutsatte att personen levt i hem med ovanstående radonkoncentration från 30 års ålder) var livstidsrisken för död i radonorsakad lungcancer mellan 2,98-6,55% för rökande män jämfört med 0,19-0,42% för aldrig-rökande män. Som jämförelse kan nämnas att man uppskattar grundrisken för död i lungcancer vid 75 års ålder till 1,1% för manliga rökare respektive 0,07% för manliga aldrig-rökare. Resultatet var avhängigt av vilken modell man använde samt förutsättning att det råder ett multiplikativt förhållande för den gemensamma effekten av radon och rökning. Rökstopp vid 50 års ålder minskade risken för att utveckla lungcancer, men alltjämt kvarstod dock en ökad risk jämfört med aldrig-rökarna (5-7 ggr högre än aldrig-rökarna). Metoder för att reducera radonkoncentrationen i hem har också betydelse för att reducera risken för lungcancer. Detta gäller för alla kategorier (rökare, tidigare rökare och aldrig rökare) och även för personer i 50-årsåldern. För att maximera riskreduktionen bör alla rökare som lever i hem med höga radonnivåer både sluta röka samt sänka radonnivåerna.

En aktuell strålningsolycka med förekomst av ”acute radiation syndrome” – en påminnelse om IAEAs web-site ”News”

Redaktionen vill påminna läsarna om att viktig information kring inträffade strålningshändelser finns kontinuerligt tillgänglig på IAEAs nyhets-site på webben: https://www-news.iaea.org

Siten, som även stöds av Nuclear Energy Agency of the Organization of Economic Cooperation Development (OECD/NEA) och World Association of Nuclear Operators (WANO), listar och beskriver strålningshändelser som anmäls till IAEA. I genomsnitt tillkännages cirka 30-50 händelser årligen. Själva rapporterna tillhandahålls och uppdateras av respektive deltagande länders myndigheter, vilka därför också helt ansvarar för rapporternas innehåll.

Nyligen meddelades om en olycka i september 2015 i Iran, där två arbetare inom oljeindustrin accidentellt exponerades för en radiografikälla, iridium-92 (35 Ci). Som vid så många tidigare inträffade olyckor fanns ett betydande inslag av ”mänsklig faktor” med i spelet. Själva strålkällan (en guide tube) demonterades här ut ur sitt skyddshölje utan att aktuella personer var medvetna om strålrisken. Källan blev liggande i en bil mellan två framstolar, där de två arbetarna sedan satt och sov under 4 respektive 6 timmar innan källan upptäcktes och kunde återföras inom sitt skyddshölje (projector). Det var symtom av illamående och kräkningar följande morgon som fick den ene arbetaren att slå på sin intensimeter (survey meter) och därmed upptäcka strålkällan. Man har beräknat att de två arbetarna exponerades för helkroppsdoser av ca 3,4 Gy respektive 1,6 Gy. Båda sökte sjukhusvård för medicinsk uppföljning och fortsatt handläggning. En kompletterande rapport beträffande det medicinska förloppet har utlovats i senare skede.

 

Kommentar från redaktionen:

Denna händelse är en av de fåtaliga som under de senaste två åren via IAEA klassats som grad 3 enligt INES (dvs ”allvarlig incident”, se https://www-news.iaea.org/InesScale.aspx ) och som sannolikt kommer att medföra tydlig medicinsk påverkan på människa.

Man anser idag att ”LD50-dosen” för människa generellt torde ligga kring 3-4 Sv helkropp utan någon medicinsk uppföljning eller behandling, sannolikt flera Sv högre med högspecialiserad medicinsk handläggning. Utfallet är till stor del beroende av den specifika strålningssituationen, samt vilken specifik medicinsk vård som kan erbjudas. I det aktuella fallet kan man hos den mest drabbade personen, efter initialt avklingande av beskrivna prodromalsymtom, med hög sannolikhet förvänta sig hematologisk påverkan. Denna torde manifesteras som en pancytopeni, med ökad infektions- och blödningsrisk som första kliniska konsekvens. Från tidigare strålningsolyckor med små lokala strålkällor på cm/dm-avstånd från den exponerade, har vi bl a lärt oss att från källan mer distalt belägen benmärg ibland kan ”sparas”, dvs att det även vid relativt höga helkroppsdoser kan det hos vissa patienter finnas kvar viss, fungerande residual hematopoes. Det gör att man i ett fall som detta torde behöva ”vänta ut” den hematologiska utvecklingen under åtminstone ca en till två veckor, innan eventuellt beslut om allogen stamcellstransplantation kan bli aktuellt. Detta är i linje med EBMTs publicerade riktlinjer – se https://www.ebmt.org/Contents/About-EBMT/Who-We-Are/Committees/Documents/Pocket%20guide.pdf. Där finns även överskådliga scheman för medicinsk provtagning och uppföljning/ övervakning samt behandlingsråd. I det aktuella fallet torde indikation ha funnits för klinisk behandling med den hematologiska tillväxtfaktorn G-CSF (filgrastim), i syfte att minimera och förkorta tiden med allvarlig, infektionsrelated granulocytopeni. I Sverige hade en händelse som denna aktiverat såväl Socialstyrelsens Radionukleära medicinska expertgrupp (RN-Meg) som Kunskapscentrum för strålningsmedicin vid katastrofer (KcRN) vid Karolinska Institutet/Socialstyrelsen.

Redaktionen ämnar bevaka fallet och planerar att återkomma när den medicinska uppföljningen publicerats.

Terapirelaterad leukemi: Varför så mycket AML och MDS och så lite KML efter kemoterapi, men liten skillnad efter strålning?

I en intressant, kommenterande artikel i Leukemia Research (Leuk Res. 2014 Oct;38(10):1162-4) resonerar Gale et al om tänkbara förklaringar till varför behandling med cytostatika, inkl DNA-skadande farmaka, medför en tydligt ökad risk för sekundära akuta myeloiska leukemier (och MDS), men ej för kronisk myeloisk leukemi (KML), medan exposition för (glesjoniserande, låg-LET) joniserande strålning synes ge likartade risker för alla dessa tre benmärgssjukdomar. Skillnaden i risk efter administrering av DNA-skadande agens uppges vara 100 till 1000-faldig. Författarnas hypotes är att kemoterapi (i synnerhet alkylerare) inducerar mer komplexa, men till nästa cellgeneration mindre stabilt överförbara mutationer (samt att en större andel av cellerna dör), medan joniserande strålning är mer förknippad med skador som är mer stabilt överförbara till dotterceller – t ex balanserade, reciproka translokationer (såsom t(9;22) vid KML och t(8;21) eller t(15;17) vid AML). Åberopade strålningsdata baseras både på lärdomar från uppföljning av Hiroshima-Nagasaki-kohorterna, efter atombomberna 1945 och på bestrålade cancerpatienter. Den relativa risken (RR) för både AML och KML efter 1 Gy exponering uppgavs vara ca 2,0 för båda sjukdomarna i de japanska kohorterna, och likartad efter strålbehandling av uteruscancer. För bröstcancerpatienter som givits radioterapi rapporterades också en RR på ca 2,0 för AML, men RR ökade till ca 10 om de istället behandlats med DNA-skadande farmaka, och till ca 17 om de givits kombinationsterapi radio-kemo (någon liknande riskökning sammanhängande med kemoterapi är ej känd för KML). Författarna spekulerar kring, och varnar för, att kombinationsbehandling radio-kemo påverkar målceller på distinkt olika sätt och därför riskerar medföra allvarligt förstärkt toxicitet.

Nya strategier kring evakuering i anslutning till kärnkraftsolyckor

Aktuella händelser, inklusive kärnkraftshaveriet i Fukushima Daiichi i Japan 2011, har lett till ifrågasättande av rådande principer för evakuering av personal och befolkning i samband med kärnkraftsolyckor. Hammond & Bier påpekar i Reliability Engineering and System Safety135 (2015) 9–14 (http://dx.doi.org/10.1016/j.ress.2014.10.016) att dessa principer varit väsentligen oförändrade sedan 1980-talet, men att nya teknologier och erfarenheter motiverar introduktion av nya strategier, inklusive vad som benämns som adaptive protective action zones (APAZs). Dessa använder site- och händelsespecifika data för att mer dynamiskt än tidigare formulera gränser för lämpliga evakueringsområden och samtidigt väga in storleken och sammansättningen av evakuerad populationsgrupp. Författarna noterar att befolkningen inom 16 km från vardera av USAs 65 reaktoranläggningar ökat med 62% under de senaste 30 åren, till nu ca 65.000 personer kring varje site. Artikeln beskriver framtagande av flera olika ”candidate APAZ”, vilka jämfördes med tidigare evakueringsstrategier definierade av landets Nuclear Regulatory Commission (NRC). Flera av dessa APAZ bedömdes kunna reducera den radiologiska exponeringen eller storleken på evakuerad population, eller bådadera, jämfört med tidigare handläggning. Tillämpning av APAZ bedömdes särskilt gynnsam vid olyckor med stora radioaktiva plymer och för siter med stor kringliggande befolkningspopulation.

Artikeln påminner om att liknande arbete fn också utförs i Sverige av SSM, vilket nyligen resulterat i en första publikation om Beredskapszoner vid kärntekniska anläggningar: http://www.stralsakerhetsmyndigheten.se/Global/Publikationer/Rapport/Stralskydd/2014/SSM-Rapport-2014-36.pdf