En ICRP-arbetsgrupp (Task Group 91 – TG91) har precis avslutat en omfattande genomgång av historisk och nytillkommen evidens gällande den så kallade dose and dose rate effectiveness factor (DDREF). Arbetet är inte publicerat ännu, men ett utkast för konsultation finns här.
Introduktion – vad är DDREF?
Kortfattat handlar frågan om hur risk uppskattad från höga akuta doser ska extrapoleras till låga doser och låga dosrater. Extrapoleringen behövs eftersom epidemiologisk statistisk power är för låg för att tillförlitligt kunna uppskatta risken direkt från data vid låga doser och dosrater.
Sannolikheten för strålningsbiologiska effekter (E) (t.ex. kromosomaberrationer, mutationer eller cancerutveckling) modelleras ofta som en så kallad linjärkvadratisk funktion av dos (D):
E = αD + βD2
Den första koefficienten, α, representerar träffar från enskilda joniserande spår och har därför ett linjärt dosberoende. Den andra koefficienten, β, representerar komponenten från dubbel-träffar av två oberoende spår vilken därför får ett kvadratiskt dosberoende. Vid låga[1] doser blir den kvadratiska termen försumbar och funktionen närmar sig linjär, med lutning α. Mekanistiskt motsvarar detta att en utglesning av spåren genom cellerna minskar sannolikheten för att två spår samverkar till att skapa mer komplexa/svårreparerade DNA-skador. Alltså, vid tillräckligt låga akuta doser blir spåren så pass spatialt glesa att det kvadratiska bidraget blir försumbart. Vid kronisk bestrålning med tillräckligt låg dosrat blir spåren i stället temporalt glesa (dvs att frekvensen av inducerade DNA-skador är låg i förhållande till reparationstakten).[2]
Den enskilt viktigaste epidemiologiska kohorten för uppskattning av cancerrisker från joniserande strålning är den så kallade Life Span Study (LSS) av de japanska atombombsöverlevarna. Denna data kan användas för att någorlunda väl karaktärisera dosresponsen för höga stråldoser. Vid de låga doser som är mest relevanta för strålskydd (<100 mSv) är den statistiska osäkerheten i LSS mycket stor. Att direkt anpassa en modell till LSS-datan för att extrapolera den initiala lutningen är osäkert och modellberoende (0–100 mSv utgör endast 2,5% av hela dosintervallet 0–4 Sv där de högre doserna styr kurvan utseende och kurvatur).[3] En klokare approach är därför att väga samman olika typer av relevant evidens för att göra en bästa uppskattning av kvoten mellan lutningen i högdosområdet och lågdosområdet.
DDREF definieras som kvoten mellan lutningen på riskkurvan (risk per Gy) vid höga akuta doser och lutningen vid låga doser eller dosrat. För att exemplifiera beräknas t.ex. excess relative risk (ERR) för en viss dos (D) vid låg dos eller dosrat (ERRL) med hjälp av DDREF på följande sätt:
ERRH = SH ∙ D
ERRL = ERRH /DDREF
Där SH är lutningen på riskkurvan vid hög akut bestrålning och ERRH resulterande riskökning. Ett högre värde på DDREF innebär alltså en större riskreduktion vid låga doser och dosrater.
Enligt det tidigare mekanistiska resonemanget kan man anta att låga doser och låg dosrat är ekvivalenta i termer av riskreduktion och därmed att en och samma DDREF kan användas i båda fallen. Detta antagande görs i BEIR VII (National Academies, Biologic Effects on Ionizing Radiation, rapport VII)[4]. TG91 skriver att vissa observationer talar emot detta och gruppen rapporterar resultat separat för de två komponenterna low dose effectiveness factor (LDEF) respektive dose rate effectiveness factor (DREF).
Vad är känt sedan tidigare?
Det har varit känt länge att den stokastiska risken per enhet dos blir lägre om samma dos sprids ut i flera små doser (eller oändligt många små doser, som vid kronisk bestrålning) vilket rapporterades av UNSCEAR (United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation) under 1960- och 1970-talen. Tidiga uppskattningar av DDREF på 10–20 har successivt minskat och numera ligger de centrala estimaten kring 1–2. ICRP introducerade 1991 konceptet DDREF med ett numeriskt värde på 2, vilket använts därefter. Sedan dess har mer evidens blivit tillgänglig och både UNSCEAR och BEIR VII-kommittén har använt bayesiansk statistisk för att väga samman olika typer av evidens och föreslagit DDREF-värden på 2 respektive 1,5.
Vilka slutsatser drar TG91?
Arbetsgruppen har gjort en omfattande genomgång av fyra relevanta typer av evidens för att uppskatta LDEF och DREF:
- Cellmutationer och kromosomförändringar: LDEF och DREF kring 4 och nedåt.
En intressant notis är trenden att endpoints på lägre nivåer (så som cell och kromosom) tenderade att ge högre värden på LDEF och DREF än endpoints på högre nivåer (så som tumörutveckling i djur/människa). Detta antyder att det finns biologiska mekanismer högre upp i kedjan som påverkar effekten av låg dos och dosrat för exempelvis tumörutveckling. - Djurexperiment: LDEF nära 1 och DREF mellan 1–2
Detta för poolad analys med kombinerat utfall av livstidsförkortning och solida tumörer, med stora skillnader mellan tumörtyper. - Metaanalyser av epidemiologisk data för solid cancer: DREF 1–3
TG91 har identifierat 29 studier av mestadels arbetare (kärnkraft och sjukvård) samt miljöexponering. En sammanvägning av dessa gav (efter exkludering av en subkohort i Mayak, med hög plutoniumexponering) en DREF på 1,5 relativt LSS-kohorten. - Analys av kurvaturen i LSS-data: ger stöd för LDEF 1–2
LSS-datan antyder generellt uppåt-kurvatur så att lutningen (risk per Gy) är ca dubbelt så hög vid 1 Gy som vid 0.01 Gy. Denna analys var förknippad med stora osäkerheter samt tecken på skillnader mellan cancertyper.
Baserat på detta konkluderar TG91 att värden på LDEF och DREF mycket större eller mindre än 1–3 är osannolika.
Våra kommentarer
Resultaten från detta arbete är i linje med tidigare uppskattningar och stärker därför vår konfidensgrad en aning. Givet de värden gruppen rapporterar skulle det inte vara oväntat om ICRP väljer att behålla sitt rekommenderade DDREF-värde på 2.
Frågan om värdet på DDREF har varit förknippat med viss kontrovers. BEIR VII rapporterade 1,1–2,3 som troliga värden och använder 1,5 för sina riskberäkningar. Detta lägre värde, och inte minst det lägsta värdet 1,1 i deras intervall, väckte en hel del diskussion i strålskyddskretsar och bland aktivister som menade att ICRP borde ha valt en DDREF på 1 (alltså att helt avstå från att korrigera riskestimat för dos- och dosratseffekter). Därmed skulle den bedömda skaderisken per enhet dos öka vilket kunde ha uppfattats som en extra säkerhetsmarginal. ICRP valde dock att behålla bedömningen DDREF=2 i 2007 års rekommendationer, och redovisade där utförligt sina skäl.
Det exakta värdet på DDREF beror dock bland annat på var längs med kurvan som lutningen bestäms. I slutändan har BEIR VII och ICRP trots allt landat på likvärdiga riskkoefficienter för de låga doser och dosrater som är relevanta för strålskyddsarbete: ICRP ca 5%/Sv för mortalitet respektive BEIR VII ca 10%/Sv för cancerinduktion (vilket är förenligt eftersom cancerincidensen statistiskt sett är ungefär dubbelt så hög som mortaliteten).
Ytterligare kan det nämnas att osäkerheten i DDREF är en del i en kedja av osäkerheter. Från mätningar, dosimetri och konvertering av absorberad till effektiv dos (ca ±40%) till strålningsbiologiska modeller, biologisk och epidemiologisk data (med skillnader i kohorter, bestrålningstyper med mera). Sammantaget har osäkerheten i beräkning av risk uppskattats till ca en faktor 3 för en referensperson, med ytterligare osäkerhet för specifika individer[5]. En sådan osäkerhet bör i de flesta fall inte vara begränsande när det kommer till beslut eller åtgärder som rör strålskydd.
[1] Konventionellt brukar låga doser och låg dosrat definieras som <100 mGy respektive <0.1 mGy/min, vilket också är område som TG91 fokuserar på i detta arbete
[2] Vid 100 mGy låg-LET strålning är densiteten av jonisationsspår i storleksordningen ett tiotal till hundra per cellkärna och vid 0.1 mGy/min enstaka till tiotal spår per timme.
[3] BEIR VII-kommittén[4] anmärkte dock att deras best fit av en LQ-funktion för LSS-datan 0–1.5 Sv gav ett värde på α som var mycket nära de som gruppen erhöll via sin DDREF-uppskattning; vilket de (givet de stora osäkerheterna) kallade comforting.
[4] National Academies, Biologic Effects on Ionizing Radiation, rapport VII (full: DOI: https://doi.org/10.17226/11340; brief: https://nap.nationalacademies.org/resource/11340/beir_vii_final.pdf)
[5] CJ Martin (DOI: 10.1259/bjr/25922439)