Triage vid RN-händelser: Värdefullt att räkna både antalet neutrofiler och lymfocyter

Vid händelser där människor exponerats för högre doser av joniserande strålning utgör analys av antalet celler i blodet ett sätt att tidigt kunna förutse risk för, och grad av, akut strålsjuka (acute radiation syndrome; ARS). Inom de första dygnen efter exponeringen kan främst graden av minskning av antalet lymfocyter ge direkt indikation om senare generell hälsopåverkan och ARS-utveckling. Detta förhållande används ofta i rekommendationer kring triage-hantering av drabbade individer vid RN-händelser, bl a i EBMTs Pocket Guide om ”Medical management of mass radiation exposure” (https://www.ebmt.org/sites/default/files/2018-03/EBMT%20Nuclear%20Accident%20Committee%20Pocket%20Guide%202017.pdf). Det är också väl känt att antalet neutrofila granulocyter i blodet påverkas dygnen efter en påtaglig strålexposition. Vanligen ses gradvis minskande värden, men efter högre doser kan ibland en paradoxal men snabbt övergående initital ökningobserveras. Kvoten mellan antalet neutrofiler och lymfocyter (NL ratio; NLR) i blodet har länge använts inom klinisk medicin oberoende av strålning, bl a som en markör vid inflammatorisk systemsjukdom, hjärt-kärlpåverkan och cancer, samt nyligen även med koppling till allvarlig lungpåverkan i anslutning till covid-19-infektion. 

I en aktuell artikel i Health Physics (https://journals.lww.com/health-physics/Abstract/2021/04000/The_Neutrophil_to_Lymphocyte_Ratio_as_a_Triage.5.aspx) har Goans och Iddins från REAC/TS Tennesse givit NLR-konceptet förnyad aktualitet som ett användbart triage-instrument vid RN-händelser. De har studerat individuella blodstatusdata från totalt 33 strålexponerade patienter från 12 kritikalitetsolyckor eller ”kärnvapenhändelser” (inkl Japan 1945), samt från 120 kontrollindivider. Data har inhämtats både från REAC/TS egna register och från flera tidigare publikationer kring  kritikalitetsolyckor allt sedan 1945. Författarna noterar att NLR i många fall stigit över referensvärden från mindre än 4 timmar till över 20 dagar efter den akuta bestrålningen. Genom att beräkna den s k Youden J-parametern för att maximera sensitivitet och specificitet räknar de fram ett NLR-värde som de anser kan användas i en skadesituation. De föreslår följaktligen att om en exponerad persons NLR-värde överstiger 3,3 vid en kritikalitets- eller kärnvapenhändelse så bör personen bli föremål för utvidgad medicinsk uppföljning och handläggning (med varningen att man måste beakta att NLR-värdet även kan vara förhöjt pga sjukdom, enligt ovan).

Vår kommentar: Även om artikeln baseras på ett begränsat antal exponerade individer ter sig dess huvudbudskap rimligt och användbart. Eftersom en differentialräkning (”diff”) av vita blodkroppar hos bestrålade individer ändå rekommenderas vid RN-händelser, med huvudsyftet att studera kinetik kring förmodad lymfocytnedgång, erhålls ”automatiskt” även värden på neutrofilantalet – och därmed möjligheten att räkna ut NLR. Sannolikt kan denna ytterligare åtgärd bidra till att förbättra det medicinska beslutsunderlaget.

Mental hälsa och psykosocialt stöd vid strålningskatastrofer

I slutet av november 2020 släppte WHO, för första gången, en integrerad guide med befintlig kunskap om psykisk hälsa och strålskydd som beredskap för och svar på kärnkraftskatastrofer och radiologiska nödsituationer.

Många av de sociala och mentala hälsoeffekterna vid strålningssituationer liknar dem vi ser i andra nödsituationer. Ändå är akut rädsla, psykologiska svar på somatiska sjukdomar och skador och långvarig utveckling av medicinskt oförklarliga symtom särskilt sannolikt vid strålningskatastrofer.

I dessa situationer är det särskilt viktigt att under beredskaps-, respons- och återhämtningsperioder använda tvärgående överväganden som tillsammans med strålskydd bör involvera mental hälsa och psykosocialt stöd. Även om dessa psykologiska aspekter gäller alla, kommer vissa grupper att kräva särskild uppmärksamhet. Uppskattningar visar att minst en av fem personer som drabbats av en katastrof kommer att uppleva påverkan på sin psykiska hälsa. Vissa grupper är särskilt utsatta för risker. I en strålsituation kan de inkludera:

  • Människor som är direkt drabbade
  • Barn från drabbade områden och föräldrar oroade över långsiktiga effekter på barnens hälsa
  • Gravida kvinnor och ammande mödrar från drabbade områden
  • Personer med underliggande hälsoproblem
  • Personer med låg läskunnighet och svårigheter att följa riskkommunikation
  • Räddningsarbetare, saneringsarbetare och andra personer som arbetar under stressiga förhållanden
  • Människor som bor i området och på institutioner
  • Evakuerade och medlemmar av värdsamhället
  • Personer med pågående psykiska och psykosociala hälsoproblem
  • Arbetare vid kärnkraftsanläggningen och deras familjer

Strålningshändelser/katastrofer kan vara kortvariga eller sträcka sig över decennier (så som för atombombsöverlevande i Hiroshima och Nagasaki). Strålningshändelser kan vara allt från storskaliga incidenter med katastrofala följder (t.ex en olycka i ett kärnkraftverk eller detonering av en atombomb) till småskaliga incidenter som inte utgör någon betydande risk för folkhälsan (t.ex. förlust av en förpackning, ett redskap eller en apparat som innehåller en liten mängd radioaktivt material).

Många av de föreslagna psykiska hälso- och psykosociala insatserna kräver inte en hög nivå av specialkunskaper eller dyr utrustning för att genomföras, men de kräver ett tvärvetenskapligt tillvägagångssätt, sektorsövergripande samordning, systematisk kapacitetsuppbyggnad genom utbildning av personal för att effektivt kommunicera till de drabbade. Det krävs också metoder för att sprida information om strålningsrisker som gör det möjligt för allmänheten att ta itu med dem. Beredskapsplanering och samordning är avgörande för att förbereda samhällen och vårdpersonal att reagera tillräckligt på och återhämta sig efter alla nödsituationer. Att tillämpa evidensbaserad mentalvård kommer att bidra till effektiv respons, förbättra återhämtningen och se till att samhällen byggs upp igen och blomstrar.

Vår kommentar:
Detta nyligen publicerade ramverk utgivet av WHO, är en mycket viktig del i planeringen för framtida beredskap vid strålhändelser. Åtgärder för mental hälsa och psykosocialt stöd får aldrig äventyra genomförandet av skyddsåtgärder för att minska människors exponering för strålning. Genom att beskriva de psykiska och psykosociala aspekterna vid krissituationer, särskilt de från radiologiska och kärnkraftsolyckor, vill man med detta ramverk överbrygga klyftan mellan dessa två fält. Historiska händelser har visat att påverkan på den psykiska och psykosociala hälsan i stor utsträckning blir påverkad vid strålningshändelser. Det finns en rad psykosociala aspekter som måste övervägas när man planerar för strålberedskap såsom rädsla och ångest, exponering för stress, offentlig kommunikation, påverkan av skyddsåtgärder samt socialt stigma. Kunskap om att vissa grupper är särskilt utsatta och kräver särskild uppmärksamhet är därför viktigt. Man hoppas att en sådan integration kommer att leda till bättre beredskap, bättre respons och bättre resultat för alla som drabbats av nödsituationer. För att tillämpa ett ramverk som detta behövs praktiska verktyg som t.ex kan inkludera flödesscheman för beslutsfattande, checklistor och exempelprotokoll, som definierar indikatorerna för implementering och tillhörande kommunikationsmaterial såsom frågor och svar, vanliga frågor, listor över vad man bör göra och inte göra, enkla algoritmer (lathundar eller flödesscheman) för sjukvårdens agerande och insatser.  I Sverige samordnar myndigheten för samhällsskydd och beredskap (MSB) beredskapsplanläggningen vid kärntekniska olyckor. Organisationen består av ett rikstäckande nätverk, där strålsäkerhetsmyndigheten, Socialstyrelsen, kommuner, regioner, expertmyndigheter m.fl. ingår. Den svenska planeringen för krisberedskap vid strålhändelser skulle kunna kompletteras med integrerade praktiska råd för åtgärder avseende mental hälsa och psykosocialt stöd med hjälp av medicinsk expertis. En viktig del i detta stöd är kommunikation och riskkommunikation. Här skulle Socialstyrelsens båda kunskapscentrum för katastrofpsykiatri (KcKP) respektive strålningsmedicin vid katastrofer (KcRN) gemensamt kunna tillfrågas att konkret utarbeta det praktiska verktyget.

Nanopartiklar kan göra strålbehandling effektivare

Man har länge arbetat med olika metoder att göra tumörvävnad extra strålkänslig, t ex med att söka påverka syrsättningen, för att med strålbehandling kunna döda tumörceller utan att otillbörligt skada närliggande organ. Freeman (2020) redovisar från den senaste ESTRO-kongressen om intressanta framsteg med användning av radiosensibiliserande nanopartiklar.

I en fransk fas-1-studie på 15 patienter med metastaser i hjärnan användes gadoliniumbaserade AGuIX-partiklar. Dessa runt 4 nm stora partiklar är synliga i magnetkamera så man kan kontrollera att de når målvävnaden. Efter injektion kunde man se att AGuIX-partiklarna inom två timmar hade ansamlats i metastaserna, oberoende ac vilken sorts primär tunör patienten hade haft, och utan att några av partiklarna hamnade i frisk hjärnvävnad. Patienterna fick därefter en ekvivalent dos på 30 Gy, i 10 fraktioner, till hjärnan. Hos 12 av patienterna minskade tumörvolymen genom behandlingen. Ett par fallstudier med goda resultat redovisades också. En fas—2-studie med ca 100 patienter har nu inletts.

I en annan fransk fas-1-studie med 19 patienter med skivepitelcancer användes hafniumoxidbaserade NBTXR3-partiklar för att öka effekten av intensitetsmodulerad strålbehandling (IMRT). Partiklarna avger elektroner när de bestrålas och ökar därmed den lokala stråldosen i cellen med 9 gånger jämfört med celler utan dessa nanopartiklar. Efter injektion av NBTXR3 gavs patienterna 35 fraktioner om 2 Gy vardera. Hos 9 patienter visade den behandlade tumören ”komplett respons”. Man är nu på väg att inleda en fas-3-studie.

Vår kommentar: Studierna utgör exempel på användning av nya typer av ”radiosensitizers” för göra cancerceller selektivt mer strålkänsliga än normalvävnad. Andra medel inom denna grupp siktar bl a på att parallellt med strålningen interagera mot nyckelproteiner som ger tumörcellerna speciella överlevnadsfördelar. I våra sammanhang, då skydd mot oavsiktlig bestrålning efterfrågas, är det kanske mer intressant med radioprotektiva ämnen, som istället minskar strålningens effekter. Studier av ovan redovisat slag är ändå tänkvärda, då de visar vilken potential det finns för att ändra cellers respons på strålning, och för att de kan belysa vidare mekanismer för strålskador.

Medicinska perspektiv kring radionukleära händelser – en strålningsmedicinsk lägesrapport från KcRN

Vi har nöjet att här presentera en strålningsmedicinsk rapport, skapad på initiativ av Strålsäkerhetsmyndigheten och framtagen av exporter knutna till Kunskapscentrum för strålningsmedicin vid katastrofer samt till universitetet i Manchester.

Rapporten är tillgänglig för kostnadsfri nedladdning här: Strålningsmed rapport KcRN dec2020

Avsikten med rapporten, som har skrivits på initiativ av och med ekonomiskt stöd från Strålsäkerhetsmyndigheten, är att beskriva det aktuella  internationella kunskapsläget inom området medicinska konsekvenser av radionukleära händelser. Utifrån medicinska implikationer vill författarna ge en bild både av aktuella strålningshändelser och av nya rön kring tidigare inträffade händelser. Rapporten vill också belysa intressanta trender inom medicinsk forskning/utveckling när det gäller handläggning och uppföljning av strålexponerade individer samt uppmärksamma nya fynd i den stora flora av publikationer som handlar om långtidsrisker, s k stokastiska hälsoeffekter, relaterade till exponering för lägre doser joniserande strålning. Rapporten lämnar också rekommendationer kring fortsatt uppföljning och beredskap inom området. Dessa rekommendationer utgår sålunda från författarna och representerar inte nödvändigtvis  några ståndpunkter från Strålsäkerhetsmyndigheten eller övriga berörda myndigheter (KcRN:s huvudmän: Socialstyrelsen, Karolinska Institutet).

Rapportens primära målgrupp är främst läkare, fysiker och andra experter involverade i beredskapsplanering och som väntas bli inblandade i hantering av händelser som innefattar joniserande strålning. Författarnas förhoppning är dock att även bredare grupper inom t ex media och allmänhet kan finna rapporten läsvärd.

Ladda ner rapporten här!

Om rapportens innehåll:
Rapporten inleds med ett antal rekommendationer kring fortsatt uppföljning och beredskap. Författarna framhåller bland annat att den medicinska utbildningen behöver förbättras, att forskning kring ”molekylära signaturer” är väsentlig (och att Socialstyrelsen och Strålsäkerhetsmyndigheten har viktiga roller både som forskningsfinansiärer och som influerare som kan påverka andra finansiärer), att myndigheterna behöver förbereda sig inför Internationella Strålskyddskommissionens nästa omgång grundläggande  rekommendationer som väntas år 2028, att informationsmaterial bör tas fram inför kommande strålningshändelser, samt att den medicinska strålningsberedskapen behöver stärkas.

Bland mer långsiktiga medicinska konsekvenser av strålexponering har expertgruppen bakom rapporten valt att särskilt lyfta fram tre områden: cancer i sköldkörteln (tyreoidea), gråstarr (katarakt) samt psykiatriska, icke-somatiska hälsoeffekter.

I en översikt över kunskapsläget fokuserar rapporten i fråga om tidiga, deterministiska skador på akut strålsjuka, därefter behandlas det på senare tid mycket uppmärksammade problemet med kararakt (gtumling av ögats lins) efter bestrålning, samt vissa aspekter av intern kontaminering (intag av radioaktuva ämnen).  Ett längre avsnitt avfattat på engelska behandlar sena, stokastiska skador och de olika studier som belyser risken (sannolikheten) för sådana skador och dess relation till stråldosen. Översikten avslutas med ett avsnitt om psykiatriska, icke-somatiska effekter av strålning.

Rapporten tar också upp frågan om strålningsinducerade hjärt-kärlsjukdomar. Det finns där indikationer på att även lågdosstrålning kan öka risken, men olika studier är motsägelsefulla. Därutöver ägnas uppmärksamhet åt nyupptäckta ”molekylära signaturer” hos strålexponerade personer, något som kan göra det möjligt att i framtiden identifiera strålinducerad cancer på individbasis.

Rapporten redovisar även nyheter kring medicinsk handläggning av akuta, s k deterministiska strålskador där nya internationella riktlinjer är under utarbetande. Den redovisar också översiktligt det internationella samarbetet i övrigt rörande strålningsmedicin och medicinsk beredskap.

Översikten följs av en återblick på några radionukleåra händelser med medicinska implikationer, kompletterad med uppgifter om nyligen inträffade sådana händelser.  Internationella samarbeten kring medicinsk handläggning av strålskadade personer belyses i ett avslutande avsnitt.

Den expertgrupp som sammanställt rapporten består av:
Christel Hedman, överläkare, med.dr. KI
Marita Lagergren Lindberg, överläkare, med.dr. KI
Karin Lindberg, specialistläkare Karolinska Univsjh, med.dr. KI
Leif Stenke, överläkare Karolinska Univsjh, professor i hematologi, KI (sammankallande)
Jack Valentin, docent Stockholms Universitet, anknuten till KI
Richard Wakeford, Professor in Epidemiology, University of Manchester, UK

Klicka här för att ladda ner KcRN:s rapport!

Kommentarer: Vi brukar ju avsluta våra notiser om nya rapporter med en egen kommentar. Den här gången har vi ingen kommentar eftersom notisen behandlar en rapport från oss själva – men vi mottar gärna kommentarer från er läsare! Använd kommentarfältet nedan!

Radiojodbehandling vid tyreotoxikos ger ingen ökad risk för cancer

I en nyligen publicerad artikel av Gronich et al från Israel (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31880205/) har man studerat om radiojobehandling vid tyreotoxikos ger ökad risk för cancer.

Det är sedan tidigare känt att exponering för radioaktivitet kan ge ökad risk för cancer, vilket Tjernobyl-olyckan och atombomberna i Hiroshima och Nagasaki är de mest kända exemplen på. Däremot har tidigare studier visat varierande resultat när det gäller cancerrisk vid behandling av tyreotoxikos. Tyreotoxikos innefattar diagnoserna Graves sjukdom, toxisk knölstruma och toxiskt adenom och behandlingsalternativen är radiojod, kirurgi eller läkemedel i form av tyreostatika, som dämpar hormonproduktionen.

I den aktuella israeliska, populationsbaserade studien inkluderades totalt 16 637 patienter som fått diagnosen tyreotoxikos under åren 2002-2015. Patienter med tidigare cancersjukdom exkluderades. Syftet med studien var att jämföra cancerincidensen mellan patienter som fått radiojobehandling och patienter som enbart fått tyreostatika.

Den genomsnittliga uppföljningstiden var 7,3 år (1-15 år). Av dessa patienter hade 2829 patienter fått radiojodbehandling och av dessa hade 1808 också behandlats med tyreostatika innan de fick radiojod. Totalt hade 13 808 fått enbart tyreostatika. Medelåldern var 51,9 år och 74% var kvinnor.

Totalt fick 825 patienter en cancerdiagnos under uppföljningstiden, vilket ger en incidens på 6,7 fall / 1000 personår. Detta är i nivå med den generella europeiska cancerincidensen. Ingen signifikant association kunde ses mellan radiojobehandling och total cancerincidens (HR=0,99, CI 0,83-1,19). Därtill studerades om radiojobehandling gav ökad risk för någon specifik cancersjukdom. Inte heller här kunde någon ökad risk ses. Endast Non-Hodgkins lymfom visade en ökad risk medan denna risk eliminerades efter mulivariat analys. Data analyserades också vad gäller uppföljningstid. En liten ökad cancerrisk kunde ses under den kortaste uppföljning tiden på 4,2 år (HR=2,11, CI 1,59-2,80) men ingen ökad cancerrisk sågs under de längre uppföljningstiderna på 4,2 -8,9 respektive >8,9 år.

Vår bedömning: I denna kohortstudie påvisades ingen ökning av cancer hos patienter med tyreotoxikos som behandlats med radiojod, jämfört med patienter som fått tyreostatika. Detta är i stort sett i linje med andra studier, t ex den klassiska svenska studien (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1875414/) där man endast såg en svag indikation på ökad risk för magcancer. En felkälla som kan påverka resultaten är att läkare kan ordinera olika behandlingar till olika patientgrupper, vilket är svårt att påvisa i en kohortstudie. Därtill kan olika uppföljningsrutiner hos patienter som fått radiojobehandling (färre uppföljningstillfällen) jämfört med patienter som får tyreostatika påverka möjligheten att upptäcka cancer. För att minska risken för dessa felkällor är prospektiva studier att föredra, men den långa uppföljningstiden gör det svårt att genomföra sådana studier.

Bedömning av intrauterin exponering för joniserande strålning – en kohortstudie från Belarus

Tjernobyl-olyckan 1986 resulterade i ett stort utsläpp av radionuklider, främst 131I samt 134Cs och 137Cs. Det är sedan tidigare känt att risken för tyreoideacancer och andra tyreoideasjukdomar ökade för de barn och tonåringar som bodde i de mest kontaminerade områdena under olyckan, men däremot är det inte klarlagt hur de barn som fortfarande var foster under denna period påverkades av nedfallet. Den kunskap om intrauterin exponering som finns sedan tidigare baseras på studier från atombomberna i Hiroshima och Nagasaki och från personer utsatta för röntgenundersökningar av mamman under fosterstadiet. Resultaten från dessa studier har visat ökad risk framför allt för leukemier, medan risken för tyreoideacancer inte är studerad.

Utvecklingen av sköldkörteln startar tidigt under fosterstadiet, och från vecka 10-12 är den aktiv. Under sen graviditet kan jodkoncentrationerna vara flera gånger högre än hos mamman, vilket skulle kunna ge upphov till tyreoideasjukdomar även hos barn som var foster under Tjernobyl-olyckan.

Sedan tidigare har forskare i Ukraina samlat in en kohort med ca 2600 barn-mödrapar, där mamman var gravid under och kort efter Tjernobyl-olyckan. Denna studie pågår och barnen uppvisar en ökad risk för knölar i tyreoidea men ingen statistiskt ökad risk för tyreoideacancer. För att komplettera den ukrainska kohorten och öka kunskapen om intrauterin exponering har Belarus startat ett motsvarande projekt. Denna kohort är under uppbyggnad och de första resultaten publicerades i den aktuella studien av Yauseyenka et al 2020 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31770737/).

I den pågående kohortstudien i Belarus insamlas data vad gäller barnens strålexponering intrauterint genom att mödrar som var gravida under och kort efter Tjernobyl-olyckan intervjuas extensivt vad gäller exponering både under graviditet och upp till att barnet är 5 år gammalt. Mödrarna tillfrågas om konsumtion av mjölkprodukter och grönsaker under graviditet och amning, var de bodde och hur huset de bodde i var konstruerat och barnets intag av mjölkprodukter upp till 5 års ålder. Insamlat data används för att uppskatta både för intern och extern exponering av radionuklider. Parallellt har man startat tyreoideascreening hos dessa barn, som nu är vuxna. För att bedöma cancerrisken för barnen används data från cancerregistret i Belarus.

Resultat:  I kohorten från Belarus har 2965 barn-mödrapar tackat ja till deltagande. 70% av mödrarna bodde i de mest kontaminerade områdena i Belaus och 90% av mödrarna hade ammat sina barn. Den uppskattade medeldosen dessa barn erhöll var 137 mGy, varav den prenatala dosen bedömdes till 123mGy. Moderns intag av 131I bidrog till merparten av dosen. Den prenatala dosen kan jämföras med medeldosen i den ukrainska kohorten som var 73 mGy. En lägre dos i den ukrainska kohorten är att förvänta, då nedfallet var större i Belaus. Den första screeningomgången av barnen pågår och 867 har undersökts. Inga resultat från screeningen presenteras.  

Vår bedömning: Denna studie visar att det är möjligt att i efterhand estimera intrauterina stråldoser, vilket kan ge ökad kunskap om risken med strålexponering för denna kohort. Den största frågetecknet är hur väl mammorna kan redovisa för hur stort deras och barnens intag av mjölk och grönsaker var. Både den ukrainska och belarusiska studien kan komma att belysa risken för strålexponering under fosterstatidet, vilket i nuläget är relativt outforskat.

Strålinducerad katarakt IV: Köns- och åldersskillnader

I tidigare inlägg om strålinducerad katarakt har vi refererat studier av epidemiologi, yrkesexponerade grupper samt biologiska uppkomstmekanismer. I detta avslutande inlägg redovisar vi att utveckling av strålinducerad katarakt synes kunna påverkas av såväl kön som ålder.

En könsskillnad antyddes i epidemiologiska data från Mayakkohorten (ca 25% kvinnor), där risken för katarakt noterades vara 2-4 gånger högre (p<0,02) (3,8 gånger högre för PSC) hos kvinnor jämfört med män (Azizova 2018). I prekliniska djurförsök har man vidare undersökt östrogenets roll och noterat att tidpunkt vid östrogentillförsel i anslutning till strålexponering kan ha betydelse för kataraktuppkomsten. I råttmodeller har man då sett att östrogen verkat skyddande mot katarakt om östrogentillförseln påbörjades efter strålning (Dynlacht 2008), men däremot ökade uppkomsten av katarakt och latenstiden minskade om den påbörjades före strålning (Dynlacht 2006). Könshormoner skulle därmed åtminstone till del kunna förklara skillnaden mellan män och kvinnor.

Ålder är en annan faktor av betydelse där naturligt åldrande leder till en ökad stelhet i linsen, med bristande ackommodationsförmåga som följd. I en review från 2013 har Dynlacht sammanställt både epidemiologiska och prekliniska data om bl a ålderns inverkan på strålinducerad katarakt. I denna framgår att man i djurexperiment har noterat att såväl hög som låg ålder kan ge ökad risk för strålinducerad katarakt och att olika stråldoser kan ha olika betydelse för uppkomsten, latenstiden och allvarlighetsgraden. Känsligheten har delvis berott på vilken dos som givits. Till exempel  noterades att doser på 2-3 Gy hos råtta ledde till ökad linsgrumling med snabbare progress hos yngre individer, medan doser på ungefär 3-9 Gy ledde till kortare latenstid hos unga djur, men snabbare progress och utveckling av svår katarakt hos äldre djur. Doser kring 9 Gy ledde till snabbare och allvarliga utveckling hos unga djur (dessa experiment utförda med låg LET-strålning) (Dynlacht 2013). Vad gäller människa talar vissa epidemiologiska studier (t ex av atombombsöverlevare) för att yngre personer har högre risk att utveckla katarakt efter strålexponering, medan andra studier inte har kunnat påvisa en sådan skillnad (Dynlacht 2013).

Vår kommentar: Kön och ålder som riskfaktorer för strålinducerad katarakt synes vara en komplex fråga, där graden av allvarlighet är beroende av vilket utfallsmått som använts (exempelvis latenstid eller progression till en viss allvarlighetsgrad av katarakt). Den fysiologiska orsaken till skillnaden i risk för katarakt könen emellan är ännu inte helt klarlagd och den till synes högre risken för strålinducerad katarakt vid såväl låg som hög ålder är heller inte intuitivt självklar. Dessutom tarvar tolkning av fynd i epidemiologiska studier alltid en viss försiktighet.

Strålinducerad tyreoideacancer och bakomliggande molekylära genförändringar

I en review-artikel har Suzuki et at (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31480712/) sammanfattat aktuell kunskap om molekylära förändringar vid strålinducerad cancer i tyreoidea (sköldkörteln). Tyreoidea är ett strålkänsligt organ, och en ökning av tyreoideacancer har setts efter kärnkraftsolyckan i Tjernobyl, atombomberna i Hiroshima och Nagasaki och efter given extern strålbehandling. Den strålning människor då exponerades för var något olika. Vid Tjernobylolyckan utsattes barnen framför allt för intern exposition p.g.a. intag av mjölk som var kontaminerad med radioaktivt jod (131I). Vid atombomberna bestod strålningen av främst gammastrålning och neutroner, medan vid extern strålbehandling uppstår effekten av gammastrålning. Ökad risk för tyreoideacancer har påvisats otvetydigt endast hos barn som varit under cirka 18-20 års ålder vid tidpunkten för bestrålning. Det kan noteras att bland barn som föddes i närområdet till Tjernobyl efter kärnkraftsolyckan 1986 synes incidensen för tyreoideacancer ha återgått till väsentligen den nivå som sågs före olyckan.

Efter Tjernobylolyckan diagnostiserades nästan enbart papillär tyreoideacancer (PTC) och många av dessa var mer solida och mer aggressiva i sitt växtsätt än sporadiska fall av PTC. 

I ett flertal studier har man kunnat visa att de patienter vars tyreoideacancer misstänks bero på strålning, har en ökad mängd speciella genetiska förändringar. Den vanligast förekommande förändringen är RET/PTC-rearrangemang, där två gener på kromosom 10 sammanfogats. För att möjliggöra en sådan genförändring krävs två dubbelsträngsbott på DNA och en av effekterna av strålning är dubbelsträngsbrott. RET/PTC-rearrangemanget ger upphov till en konstitutiv/konstant aktivering av den RET-relaterade tyrosinkinasreceptorn vilken i sin tur aktiverar mitogen-aktiverad proteinkinas (MAKP), som i sin tur påverkar celldelningen. En annan vanlig genförändring vid PTC är BRAF-mutationer, som framför allt förekommer hos vuxna patienter med PTC, men denna mutation verkar inte vara specifikt relaterad till strålning, 

Senare studier ha dock visat att dessa RET/PTC-rearrangemang även förekommer hos barn med diagnosen sporadisk tyreoideacancer. Då antalet studerade patienter, framför allt i kontrollgrupperna med sporadisk tyreoideacancer, är litet är det i nuläget inte helt klarlagt om RET/PTC-rearrangemangen är ökade specifikt vid strålinducerad tyreoideacancer. Däremot finns det studier som visar att ett flertal andra kromosomala rearrangemang och punktmutationer ses i strålinducerad tyreoideacancer. Storskaliga genstudier krävs för att studera detta i framtiden (Suzuki 2019). Vår bedömning: Olika typer av strålning synes kunna ge upphov till ett flertal olika mutationer som ökar risken för tyreoideacancer. I nuläget finns dock inga identifierade genmönster som gör det möjligt att otvetydigt särskilja strålinducerad tyreoideacancer från sporadiska fall. I framtiden kommer större studier att behövas, som inkluderar både patienter med tyreoideacancer som blivit utsatta för strålning men också ett tillräckligt antal patienter med sporadiska tumörer.

Strålinducerad katarakt III: Biologiska mekanismer

I ett par tidigare inlägg har vi redovisat epidemiologiska studier av risken för katarakt efter lågdosstrålning och studier av katarakt vid yrkesrelaterad bestrålning. Här följer något om hur katarakt uppkommer. I ett avslutande inlägg kommer vi sedan att granska köns- och åldersvariationer i strålningsinducerad katarakt.

Joniserande strålning bidrar på flera sätt till uppkomst av katarakt och de exakta mekanismerna är inte klarlagda. Ur normalfysiologisk synvinkel är linsen uppbyggd av linskapseln som är en tunn hinna runt linsen, i linsens främre ända ett encelligt lager av linsepitelceller och där bakom linsfiberceller. De sistnämnda bildas genom att linsepitelceller migrerar bakåt mot linsens bakre pol. En överskådlig bild finns här. Linsfibercellerna är högtransparanta; en mogen linsfibercell har inga organeller och hög koncentration av kristallina proteiner. Linsen är dessutom ett slutet system i vilket proteiner och lipider som finns från födseln finns kvar till döden. Skador på t. ex proteiner kommer därmed att ackumuleras i linsen över tid.

Ainsbury et al 2016 ger en mycket bra sammantagen översikt över uppkomstmekanismer för katarakt, och deras fig. 2 sammanfattar olika sätt på vilka joniserande strålning kan tänkas orsaka katarakt. Sedan dess har ett par intressanta nya tänkbara modeller för kataraktbildning presenterats.

Uwineza et al. (2019) föreslår begreppet ”cataractogenic load” för uppkomst av katarakt. I definitionen av det begreppet har man tagit hänsyn till samtliga faktorer (genetiska faktorer, omgivningsfaktorer samt livsstilsfaktorer) som ger skador på linsens makromolekyler, vilka ackumuleras över tid och ger upphov till katarakt. Skador från joniserande strålning adderas därmed till de övriga ackumulerade skador som uppkommer genom den naturliga åldrandeprocessen med förändringar i lipider och proteiner. Vid exponering för joniserande strålning kommer linsens åldrandeprocess därmed att accelerera, det vill säga hastigheten av ”cataractogenic load” ökar och klinisk katarakt uppkommer tidigare i den exponerade individen jämfört med den oexponerade individen. Artikeln har flera bra och övergripande illustrationer över detta.

I en artikel från 2019 (digitalt) / 2020 (tryckt) publicerade Hamada och kolleger en modell för uppkomst av katarakt vid akut respektive kronisk/utdragen exponering för joniserande strålning. I denna artikel föreslår man att den akuta exponeringen förutom DNA-skador, avdödande av celler, inflammation, oxidativ stress mm, även leder till excessiv cellproliferation vilket i sin tur leder till tidig uppkomst av posterior subkapsulär katarakt (PSC). Olika typer av exponering (akut/kronisk) skulle därmed teoretiskt kunna leda till olika subtyper av katarakt. Detta är av intresse då tidigare refererade epidemiologiska studier ffa har visat på sambandet mellan PSC och joniserande strålning, men där senare data antyder att det även kan finnas ett samband mellan joniserande strålning och kortikal katarakt och även kärnkatarakt (Azizova 2018).

Vår kommentar: De bakomliggande uppkomstmekanismerna är således inte helt klarlagda och de tre refererade artiklarna (Ainsbury 2016, Uwineza 2019 och Hamada 2019/20) ger en mycket bra överblick över komplexiteten i uppkomsten av strålinducerad katarakt.

 

Katarakt II – rapporter om katarakt i olika yrkesgrupper

Vi har tidigare rapporterat från epidemiologiska studier om risk för katarakt vid exponering för låga doser joniserande strålning givna med låg dosrat. Givet dessa data, kan även personal som genomför medicinska radiologiska undersökningar och interventioner inom sjukvården över tid komma att erhålla doser till linsen som leder till katarakt; t. ex urologer och hjärtläkare. Flera studier har visat på samband mellan katarakt och yrkesrelaterad exponering för strålning, men dessa lider dessvärre ofta av vetenskapliga begränsningar (t ex osäkra dosuppskattningar).

EURALOC-projektet (Domienik-Andrzejewska 2018) är ett europeiskt samarbete mellan 10 länder där man tittat på >400 hjärtläkare som utfört kardiologiska interventioner t ex kranskärlsröntgen och inläggning av pacemaker. Datainsamlingen skedde under 2014-2016 med hjälp av ett utskickat frågeformulär. Man kunde här notera att en hjärtläkare som utförde ett ”typiskt antal” interventioner av typen som utförs på ett ”hemodynamiskt rum” (t ex kranskärlsröntgen och perkutan transluminal koronar angioplastik) löpte risk att överskrida den årliga rekommenderade dosgränsen till linsen (20 mSv) om inga skyddsåtgärder vidtogs. För att kunna hålla dosgränsen vid dessa ”hemodynamiska åtgärder” krävdes antingen transparent, blyskyddad skärm eller blyglasögon. Åtgärder på ett ”elektrofysiologisk rum” (t. ex inläggning av pacemaker) medförde, generellt sett, substantiellt lägre exponering för joniserande strålning.

I en polsk analys (Domienik-Andrzejewska 2019) där man utvärderade användning av radioprotektiv skyddsutrustning vid medicinska ingrepp kunde man notera att fortfarande (dvs efter år 2010) utfördes 7% av de hemodynamiska interventionerna (t ex kranskärlsröntgen) utan skyddsutrustning i den undersökta populationen.

Vår kommentar: Dessa studier pekar på risken att överskrida rådande dosgränser till linsen för kardiologer som genomför dessa interventioner och betonar vikten av att använda rätt skyddsutrustning.