Ny fyllig uppdatering från UNSCEAR om biologiska mekanismer och bedömningsgrunder för cancerrisk från lågdosstrålning

FNs vetenskapliga strålningskommitté UNSCEAR (United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation) har  utkommit med sista delen av ”1920/21 års rapport”, Volume III Annex C, Biological mechanisms relevant for the inference of cancer risks from low-dose and low-dose-rate radiation, tryckt i New York i slutet av 2021. Annexet sammanfattar enligt UNSCEARs sekretariat aktuell kunskap om de biologiska mekanismerna bakom strålverkningar vid låga doser och dosrater, och bedömer implikationerna för förståelsen av cancerutvecklingsprocesser efter exponering för joniserande strålning och för dos-responssamband för strålningsorsakad cancer. Med andra ord, UNSCEAR återkommer till de frågor man sedan decennier bevakat, vilket också framgår av ett långt inledande avsnitt om vad UNSCEAR tidigare observerat.

Rapporten är som vanligt en massiv historia på 244 sidor och 724 referenser till olika vetenskapliga arbeten. Man anger vilka biologiska mekanismer man anser vara av betydelse för dos-responsförhållanden, nämligen: DNA-skador; DNA-skadesignalering, kromatinomformning och epigenetik; effekter på andra signalförmedlingsvägar; gen- och proteinexpression; DNA-reparation och effekter på somatiska celler; genomisk instabilitet, bystander-effekter, skador på icke-nukleära cellkomponenter, adaptiv respons och hyperkänslighet för strålning; stamceller och målcellpopulationer för strålningscarcinogenes; samt effekter observerade på hela organismen (vilket till stor del innebär epidemiologiska data); allt pedagogiskt sammanfattat i överskådliga tabeller.

Ett följande kapitel avhandlar integrering av data på olika organisationsnivåer och modellering av cancermekanismer. Kapitlet sägs i sin första mening presentera matematiska modeller som utvecklats för att beskriva olika organisationsnivåer och analysera carcinogenesens mekanismer, men den som hoppas få kända formler illustrerade och förklarade blir besviken – kapitlet innehåller inte en enda ekvation utan den som vill bilda sig får gå till de originalarbeten som citeras i de återigen överskådliga sammanfattande tabellerna.

Nästa kapitel sammanfattar implikationerna härledning av cancerrisker och ger starkt stöd åt det nuvarande LNT-paradigmet, alltså att stråldoser på alla nivåer kan orsaka cancer i proportion till dosens storlek och att inget talar för något tröskelvärde under vilket strålningen skulle vara ”ofarlig” eller rentav ”nyttig”, och att varken ”non-targeted effects” (som genomisk instabilitet och bystander-effekter) eller modulerande mekanismer som adaptiv respons förefaller kunna förändra den bedömningen.

Rapporten lämnar också anvisningar för kommande forskning, och preciserar ett antal områden där man anser att det behövs mer kvantitativa data, större reproducerbarhet och bättre jämförbarhet.

Sammanfattningsvis går rapporten sedan igenom mekanismer och vägar som kan påverka cancerfrekvensen efter bestrålning (DNA-skador och kromosomaberrationer), skillnader i dessa mellan låga och moderata doser (nja, knappast), dos-responsförhållandets form (linjärt åtminstone ner till 10 mGy låg-LET-strålning), eventuella tröskeleffekter (osannolika), kopplingar mellan mekanismer och epidemiologiska data (rapporten föreslår användning av biomarkörer samt utnyttjande av mekanistisk kunskap för modellering av cancerrisk), vävnadsspecifika skillnader i cancermekanism (ja, leukemier kontra solida tumörer, stamceller kontra differentierade celler), samt skillnader mellan hög- och låg-LET-strålning (mer komplexa skador vid hög LET men inget som talar för att nuvarande strålskyddsregler behöver ändras).

Rapporten har också ett värdefullt appendix om “Principles and criteria for ensuring the quality of the committee’s reviews of experimental studies of radiation exposure”, en fyllig ordlista samt en förteckning över relevanta gener och proteiner.

Andrzej Wojcik vid Stockholms universitets Centre for Radiation Protection Research har skriviet en utmärkt kortfattad resumé av innehållet i UNSCEAR-rapporten. Hans analytiska och bitvis direkt underhållande sammanfattning lyfter fram de väsentliga iakttagelserna och uttrycker förvåning över de grupper (främst i USA) som fortfarande, trots den överväldigande bevisningen, ifrågasätter LNT-paradigmet och rentav tror att en ”säker tröskel” skulle kunna hindra obefogad rädsla för strålning. Samtidigt pekar han på brister även i UNSCEARs slutsatser, t ex den vikt som läggs vid biomarkörer fastän inga relevanta dylika ännu finns, och framför allt, att rapporten ger sken av att mekanistiska studier i sig skulle kunna användas för riskbedömning – han vidhåller att riskers storlek endast kan skattas genom observationer, dvs epidemiologiska data.

Vår bedömning: Som alla UNSCEAR-rapporter är detta en mycket värdefull sammanställning av ”state of the art” och bör finnas på varje strålningsforskares bokhylla (eller hårddisk/moln, dit rapporten kan laddas ned kostnadsfritt). Vi rekommenderar också alla läsare att ta del av prof Wojciks sammanfattning (som även den kan laddas ned kostnadsfritt) både som en lättläst introduktion och vägvisare genom den trots allt ganska tunglästa UNSCEAR-rapporten, och som ett memento om att även solen kan ha fläckar som bör observeras och beaktas.

Östrogenets roll vid katarakt orsakad av strålning med hög LET (linear energy transfer)

Epidemiologiska studier har antytt att kvinnor löper ökad risk jämfört med män  att drabbas av strålinducerad katarakt vilket vi tidigare rapporterat, men den fysiologiska förklaringen och östrogenets eventuella roll till detta är ännu inte klarlagd. I djurstudier har man visat att tidpunkten då östradiolbehandlingen sattes in, i relation till strålexponeringen har betydelse för hur östradiol inverkar på risken för att utveckla gråstarr vid låg-LET strålning; vid östrogenadministrering som påbörjats före strålexposition ökade progressionen och incidensen av gråstarr hos råtta.

Ett mer oväntat resultat var att östrogen som sattes in efter strålexposition (låg-LET) dock verkade skyddande för utveckling av gråstarr. I en nyare artikel presenterar nu samma forskargrupp en studie vid vilken man specifikt har tittat på östrogenets (östradiols) roll vid gråstarr som uppkommer efter hög-LET-strålning. En ökad förståelse för denna specifika form av strålning och risken för kataraktutveckling är relevant för till exempel astronauter som utsätts för kosmisk strålning. Den kosmiska strålningen utgörs till ca 1% av högenergetiska laddade partiklar såsom 56Fe-joner, vilka genom sin höga relativa biologiska effektivitet står för en signifikant del av strålningen och ger upphov till  ökad risk för utveckling gråstarr för denna grupp individer.

I studien som presenteras av Garrett et al ville man undersöka hur tidpunkten för östrogentillförsel påverkade utvecklingen av strålinducerad katarakt hos råtthonor efter exponering för hög-LET-strålning. Råttorna indelades i fyra grupper som alla förseddes med inopererade implantat 1 vecka före strålexponering. På en grupp opererades ett permanent implantat med östradiol in, i den andra gruppen opererade man in en tom kapsel, i den tredje gruppen opererade man in ett implantat med östradiol vilket sedermera avlägsnades direkt efter strålexponering och i den fjärde gruppen opererade man in en kapsel med östradiol direkt efter strålexponeringen. Strålexponeringen bestod av 2 Gy givet med 600 MeV med 56Fe-joner till höger lins. Råttorna utvärderades (start 48-103 dagar efter strålexponering) var 2-4:e vecka och linsgrumlingarna klassificerades. Alla råttor utom en, utvecklade katarakt enligt förbestämda kriterier för linsgrumling.

Till skillnad från observationerna av östrogenets effekter vid strålning med låg-LET såg man i den aktuella studien att östradiol ökade incidensen av katarakt under hela observationsperioden samt påskyndade utvecklingen av gråstarr (i jämförelse med möss där äggstockarna opererats bort och som ej fick någon inopererad kapsel innehållande östradiol). Författarna till artikeln påpekar i sin diskussion att östradiols påverkan på risk för strålinducerad kataraktutveckling därmed kan vara olika beroende på om exponeringen gäller  låg- eller hög-LET strålning. Möjligtvis skulle en förklaring kunna vara att dessa olika typer av strålning kommer att skada DNA på olika sätt, till exempel att hög-LET orsakar fler direkta skador på DNA. En möjlig förklaring skulle därmed kunna vara att den skyddande effekt som man sett av östrogenbehandling efter exponering för låg-LETstrålning, baseras på att östrogenet kan reparera DNA-skador som medieras via fria radikaler, ”reactive oxygen species” (ROS). Författarna påpekar vidare begränsningen i tolkningen av resultaten givet att studien undersökt exponering med hög dosrat och att östrogenets potentiella reparationsmekanismer kan fungera annorlunda vid låg dosrat (fastän man enligt den internationella strålskyddskommissionen, ICRP, hittills inte kunnat påvisa någon dosrateffekt för själva strålinduktionen av katarakt).

Vår kommentar: detta är en intressant studie som indikerar att östrogen kan påverka risken för att utveckla katarakt på flera olika sätt samt att även typ av strålning i kombination med östrogen är viktigt att beakta. Det är dock svårt att dra några säkra slutsatser till risken för kataraktutveckling hos människa, men artikeln är välskriven och ger en bra inblick i det invecklade samspelet mellan olika slags strålning och könsskillnader i risk för att utveckla strålinducerad katarakt.

Kostnader för rädsla och strålskydd: Washington County, Utah och Fukushima, Japan (en jämförelse av fallhistorier)

Vid radioaktiva föroreningar och olyckor är det viktigt att skydda allmänheten mot strålningsexponering men det är också viktigt att väga in de eventuella skador som kan uppstå vid genomförandet av de skyddsåtgärder som finns reglerade vid sådana händelser.

I en artikel av Bruce W. Church och Antone L. Brooks är syftet att just se på den totala effekten vid nukleära föroreningar och olyckor, då man följt rådande gränsregleringar och åtgärder. För detta ändamål jämförde man två olika händelser. Den första händelsen var att studera de åtgärder som vidtagits till följd av radioaktivt nedfall i Washington County, Utah, 1953 från atombombtestningen i Nevada. Från Utah användes publicerade rapporter, artiklar och historiska dokument där man gick igenom och rapporterade de skyddande åtgärderna. I det andra exemplet från Fukushima, Japan, undersöktes de åtgärder som genomfördes efter utsläpp av radioaktiva material i miljön från tre skadade reaktorer vid kärnkraftverket i samband med den stora tsunamin 2011. Här har man använt nyligen rapporterade uppgifter avseende doser. Utfallet/resultatet av enbart skydd samt skydd och evakuering jämfördes mellan Utah och Fukushima.

Efter båda händelserna genomfördes en omfattande strålningsmonitorering och karaktärisering, varför den årliga effektiva stråldosen och riskerna för befolkningen kan direkt jämföras.  Det var därför möjligt att noggrant regenerera exponeringshastigheter, totala exponeringar och totala årliga effektiva doser.

Riktlinjerna för strålningsexponering i Nevada Test Site (NTS) i början av 1950-talet var 3,9 R/serie, vilket motsvarar cirka 39 mSv/år. Referensguiderna för strålningsexponering som användes i Fukushima sattes till 1–20 mSv/år. Författarna valde att inte inkludera internt deponerade radioaktiva ämnen i dosberäkningarna eftersom de är beroende av många modeller och antaganden. Endast de uppmätta och dokumenterade doserna från extern strålning beaktades i detta manuskript.

Stråldosen från nedfallet i Utah var 2-3 gånger större än i Japan men de reglerade åtgärderna skilde sig mycket. Med undantag för att be befolkningen i St. George, Utah, att ta skydd på plats samt några mindre saneringar av bilar, vidtogs inga andra åtgärder. Man såg inte heller någon påverkan på folkhälsan eller ekonomin. Åtgärderna i Fukushima resulterade i stor negativ påverkan som utlöstes genom den rädsla som genererades och av evakueringen. Detta hade, enligt författarna, negativa konsekvenser för människors hälsa och välbefinnande och en allvarlig påverkan på ekonomin i Fukushimaregionen, men också i hela Japan.

Utsläppet av radioaktivt material i Fukushima orsakades av en enorm jordbävning (9,0 på Richterskalan), som producerade en tsunami vilken tog uppskattningsvis 19 400 liv (japanska brand- och katastrofförvaltningsmyndigheten, 1 mars 2016). Tsunamin skadade också kärnkraftverket i Fukushima som släppte ut radioaktivt material, vilket resulterade i att allmänheten exponerades. Utsläppet i Fukushima skedde under ett antal dagar vilket gjorde beslutet om lokal evakuering mer genomförbart. Att ändra storleken på evakueringszonen med tiden skapade viss förvirring och gjorde att allmänhetens förtroende för regeringens åtgärder minskade. I det här fallet ledde regleringarna till massiva åtgärder som evakuering, utlokalisering på lång tid, ersättning för hälso-och sjukvård och omfattande miljösanering.  Eftersom händelserna i Fukushima var en serie av tragedier (jordbävning, tsunami och kärnkraftsolycka) så kan jämförelsen om besluten som endast avser kärnkraftsolyckan tendera att överskatta konsekvenserna när det gäller besluten i Fukushima. Allt detta och osäkerheten kring framtida utsläpp och okänd situation vad gäller miljön, spelade roll vid beslutsfattning. Dessa förhållanden genererade endast ett fåtal diskussioner i den vetenskapliga litteraturen jämfört med den överväldigande diskussionen om behovet av åtgärder för att minska stråldosen. Författarna hävdar att oron över det frigjorda radioaktiva materialet, som inte var väl karaktäriserat under de tidiga timmarna men ganska väl karaktäriserat inom några dagar, drev tidiga och kanske onödiga beslut.

Den viktigaste delen av detta manuskript är att jämföra effekterna på hälsan och säkerheten som orsakats av regleringsåtgärder i de två historiska händelserna.

Författarna påtalar också att även om det inte är avsikten med detta dokument att granska de omfattande rekommendationerna och observationerna av lärdomar, finns det en uppenbar lärdom som måste nämnas. Man citerar ICRP Task Group 84; ”Denna olycka bekräftade på nytt att psykologiska konsekvenser är en stor följd av strålningsolyckor. Och de ignoreras i princip i strålskyddsrekommendationer och standarder”.

Man kan inte mäta effekten av moderna regleringsmetoder i Utah, men livet fortgår oförändrat trots nedfallet. Rädslan har begränsats till att ha endast liten, om än någon påverkan på hälsan. Med tiden har rädslan för strålning ökat relaterat till möten i samhället och en mängd publikationer om faran man utsatts för. Trots att andra böcker har publicerats, som utvärderar och motbevisar var och en av dessa myter så har rädslan inte minskat, hävdar författarna. De anger att publikationer och politiska åtgärder har resulterat i lagar som gör det möjligt för människor som levde i södra Utah (1951–1958 och sommaren 1962) att få betalt en fast summa på $50 000,00 om de utvecklar ”specificerade kompenserbara cancerformer”, enligt en definition av cancer orsakad av akut exponering som används i Japan.

Kompensationsprogram har initierats som inkluderar kärnkraftsarbetare, atomveteraner och andra utsatta grupper. Hittills har dessa program betalat ut 2,307 miljarder dollar till människor som utvecklar cancer efter låga doser av strålning, med låg dosrat och med få eller inga bevis för att cancerincidenten har ökat i dessa populationer. Effekterna av rädsla är inte noll i södra Utah, men jämfört med Fukushima, där rädslan späddes på och fick näring, är det som en droppe i havet, hävdar författarna.

Vår kommentar:

Författarna till denna artikel har ett enda mål; ”att vi ska lära oss att tillämpa den information som vi har fått för att förhindra att tragedier genereras av rädsla för låga doser av strålning från att inträffa om och om igen”.
I litteraturen återkommer man ofta till att de psykologiska konsekvenserna efter strålningsolyckor i stor utsträckning orsakar människors försämrade hälsa.

Liksom en av referenserna som nämns i artikeln (Waltar et al. 2016) beskriver är rädsla och de biologiska konsekvenserna samt de reglerande åtgärder som utlöses av denna rädsla för låga doser av strålning, fortfarande den största biologiska skadan som orsakas av strålningsexponeringar med låg dos och doshastighet. En optimering bör bidra till att skyddsåtgärderna leder till mer nytta än skada. Det är således viktigt att organisationer/myndigheter som ger rekommendationer om strålskyddsriktlinjer tar lärdom av den betydande erfarenhet som finns efter händelserna i Fukushima och att implementera den i kommande riktlinjer. Artikeln av Church och Brooks är således en viktig input till den översyn av grundläggande rekommendationer ICRP just inlett, och vi uppmanar våra läsare att följa den översynen på icrp.org och lämna kommentarer på kommande rekommendationsutkast.


Ökad incidens av tyreoideacancer – beror det på mobilanvändning?

Joniserande strålning utgör en av riskfaktorerna för tyreoideacancer och röntgenundersökningar, extern strålbehandling och radioaktivt nedfall har i tidigare studier visats öka risken. Incidensen, dvs frekvensen insjuknande i tyreoideacancer är högre hos kvinnor än hos män, vilket delvis har kunnat kopplas till hormonella faktorer. Under de senaste decennierna har ett flertal rapporter beskrivit en tydlig ökning av incidensen av tyreoideacancer. Ökningen har föreslagits vara kopplat till en mer frekvent användning av röntgenundersökningar, men det är sannolikt inte hela förklaringen. Delar av incidensökningen har också tillskrivits en utvidgad screeningverksamhet, men eftersom även större tumörer ökat i antal torde inte heller den förklaringen vara heltäckande. Under denna tidsperiod har användningen av mobiltelefoner också ökat markant.  När tyreoidea exponeras för radiofrekvent strålning i samband med mobilanvändning skulle detta, enligt en hypotes av författarna till den rapport vi refererar till nedan, kunna öka risken för tyreoideacancer. En stor andel av alla publikationer om tyreoideacancer och radiofrekvent strålning kommer från denna forskargrupp, vars tidigare studier av andra cancerformer och radiofrekvent strålning dock varit ifrågasatta – var god se bl.a. en aktuell review över området publicerad av FDA (https://www.fda.gov/media/135043/download ). Tidigare studier från andra författare har föreslagit att en ökad risk för tyreoideacancer vid mobilanvändning åtminstone delvis kunde förklaras av försämrade DNA-reparationsmekanismer [1, 2]. Detta är av intresse, eftersom en kritik mot hypotesen att radiofrekvent strålning skulle vara carcinogen har varit att ingen tydlig förklarande biologisk mekanism har kunnat påvisas. Organisationen The International Agency on Research of Cancer (IARC) bedömde redan 2011 att radiofrekvent strålning kan tänkas vara karcinogen, återigen väsentligen baserat på resultat från den här aktuella forskargruppen. IARC:s bedömning möttes då av en hel del ifrågasättande inlägg I vetenskapliga tidskrifter.

I en nyligen publicerad studie har nu Carlberg et al rapporterat om en ökande incidens av tyreoideacancer i de nordiska länderna (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33297463/ ). Författarna använde data från det svenska Cancerregistret och NORDCAN, en nordisk databas för cancerstatistik, för att studera incidensen i Sverige, Finland, Norge, Danmark och Island under åren 1970-2017. Resultaten analyserades vad gäller trender i åldersstandardiserad incidens. Den årliga procentuella förändringen (APC) beräknades och därtill studerades genomsnittlig årlig procentuell förändring för hela studieperioden (AAPC) för hela studien. I det svenska cancerregistret noterades en ökad APC för kvinnor under hela studieperioden 1970-2017 med en genomsnittlig ökning, AAPC, av +2,13% årligen. Den kraftigaste ökningen sågs för tidsperioden 2010-2017, med APC på +9,65% årligen. För män sågs en mindre dramatisk ökning med AAPC +1,49% under hela studieperioden, medan den kraftigaste ökningen sågs i åldersgruppen 20-39 år under tidsperioden 2001-2017 med APC +7,80%. En ökning sågs i alla åldersgrupper, utom hos personer >80 år. Resultaten från NORDCAN visade AAPC för kvinnor +2,18% under hela studieperioden 1970-2016, med den kraftigaste ökningen under åren 2006-2016 då APC ökade +5.83% årligen. Ökningen var lägre för män, men signifikant stigande med AAPC 1.55%- under hela perioden och den kraftigaste ökningen sågs 2005-2016 med APC +5.48% årligen.

Vår bedömning:

Den aktuella studien visar således att incidensen av tyreoideacancer har stigit i de nordiska länderna de senaste årtiondena, med en mer markant ökning de senaste åren. Eftersom resultaten är registerbaserade bör ökningen, och förmodanden om dess orsaker, tolkas med försiktighet, men de tydliga resultaten indikerar att det kan finnas en exogen cancerorsakande faktor, som ökar över tid. Radiofrekvent strålning från mobiltelefoner skulle kunna utgöra en sådan faktor. I dagens mobiltelefoner är antennen oftast placerad så att både tyreoidea och hjärnan kan påverkas. Mobiltelefon-hypotesen stöds också av att latensperioden att utveckla tyreoideacancer har rapporterats vara relativt kort [3], dvs en kraftig ökning av mobiltelefonanvändning skulle då kunna utgöra en (del-)förklaring till de senaste årens klara incidensökning av denna cancerform. Analys och tolkning av denna typ av studier kompliceras dock ofta av svårigheterna att fastställa ett orsakssamband och att kunna justera för störfaktorer.

Överdiagnostik kan vara en orsak till den ökande incidensen, men i de nordiska länderna genomförs ingen regelrätt screening av tyreoideacancer och detta kan således inte förklara hela incidensökningen. Därtill har incidensen av både små och större tumörer ökat, vilket också talar emot överdiagnostik. En mer frekvent användning av röntgenundersökningar skulle kunna förklara delar av, men sannolikt inte hela incidensökningen.

Det kan noteras att långtidsprognos i tyreoideacancer generellt förbättrats under den aktuella perioden. Prognosen är fortsatt mycket god med en 5-årsöverlevnad på över 95%, resultat som till del kan förklaras av gradvis förbättrade behandlingsmöjligheter. Dock kvarstår ofta en kronisk sköldkörtelunderfunktion hos många patienter efter kirurgisk och annan behandling, vilket kan bidra till viss ökad sjuklighet och sänkt livskvalitet.  Fortsatta studier krävs för att närmare kunna kartlägga vilken roll, och via vilka biologiska mekanismer, radiofrekvent strålning kan spela vid tyreoideacancer.

1.           Luo J, Li H, Deziel NC, Huang H, Zhao N, Ma S, Ni X, Udelsman R, Zhang Y: Genetic susceptibility may modify the association between cell phone use and thyroid cancer: A population-based case-control study in Connecticut. Environ Res 2020, 182:109013.

2.           Santos LS, Gomes BC, Bastos HN, Gil OM, Azevedo AP, Ferreira TC, Limbert E, Silva SN, Rueff J: Thyroid Cancer: The Quest for Genetic Susceptibility Involving DNA Repair Genes. Genes (Basel) 2019, 10(8).

3.           Iglesias ML, Schmidt A, Ghuzlan AA, Lacroix L, Vathaire F, Chevillard S, Schlumberger M: Radiation exposure and thyroid cancer: a review. Arch Endocrinol Metab 2017, 61(2):180-187.

Två studier av genetiska förändringar efter olyckan i Tjernobyl

Två intressanta artiklar som avser medicinska effekter till följd av kärnkraftsolyckan i Tjernobyl 1986 publicerades våren 2021 i Science. Dessa studier har specifikt ämnat undersöka om det finns genetiska förändringar i (förmodad) strålinducerad papillär tyroideacancer (Morton et al) respektive huruvida frekvens och typ av de novo mutationer (DNM) hos barn till ”uppröjningsarbetare” eller evakuerade efter Tjernobylolyckan (Yeager et al) skiljer sig från vad som normalt kan förväntas.

evakuerade efter Tjernobylolyckan (Yeager et al) skiljer sig från vad som normalt kan förväntas. I den första studien av Morton et al undersöktes 440 prover från lika många individer från Ukraina, alla med papillär sköldkörtelcancer (PTC). Av dessa fall hade 359 blivit exponerade för 131I i fosterlivet eller senast vid 18 års ålder medan 81 var födda efter mars 1987 och ej hade utsatts för exponering som barn. Man analyserade även matchad vävnad från normal sköldkörtelvävnad och/eller blod hos individerna. Syftet var att undersöka hur omgivande strålning bidragit till den genetiska profilen i tumörerna och få en djupare förståelse för strålinducerad carcinogenes vid PTC. Hos exponerade individer (för 131I) uppskattades medelekvivalentdosen till sköldkörteln till 250 mGy (11-8800 mGy). Studien indikerade att vid strålinducerad PTC är skador i form av dubbelsträngsbrott på DNA en tidig genetisk förändring i carcinogenesen, men man kunde inte identifiera biomarkörer för att särskilja strålinducerad PTC från sporadiskt uppkommen PTC. I studien undersöktes även vilka genetiska förändringar som var drivande (sk ”driving mutations”). Här kunde man notera att de vanligaste genetiska förändringar som drev cancern påverkade den sk MAPK-signalvägen (401 av 433 identifierbara fall).

I den andra studien undersökte Yeager och medförfattare blod från individer som var barn till uppröjningsarbetare efter Tjernobylkatastrofen eller hade blivit evakuerade från staden Pripyat eller annan bosättning inom 70 km från kärnkraftverket. Personerna (=avkomman) som undersöktes (n=130) var födda mellan 1987-2002 och barn till 105 mor-far-par. Blod från dessa 130 individer samt från deras respektive föräldrar analyserades med syftet att undersöka förekomsten av de novo mutationer (DNM) i germinalcellslinjer genom hel-genom sekvensering. Fynden korrelerades till kumulativ stråldos till gonader hos mödrarna – medeldos 19 mGy (0-550 mGy) – och fäderna – medeldos 365mGy (0-4080 mGy) – före befruktning. Man kunde i studien inte påvisa någon association mellan stråldosen och antal, distribution eller typ av DNM och författarna konkluderade att för doser inom dosspannet som undersökts i studien kunde man inte säkerställa bevis på någon signifikant påverkan på DNM i nedärvt DNA hos människa.

Vår kommentar: Båda dessa studier är intressanta och bidrar med ökad insikt i strålningens medicinska konsekvenser. Resultatet från studien av Yeager et al, där framförallt fäder hade utsatts för höga stråldoser upp till ca 4 Gy och mer än 17 individer erhållit doser över 1 Gy, är intressant och i ljuset av olyckan i Fukushima och Gardners iakttagelse 1990 av leukemi hos barn till kärnkraftanställda i Sellafield är resultaten lugnande. På mödernet hade dock inga individer erhållit doser mer än 1 Gy och endast två individer hade doser över 0.5 Gy, vilket medför en begränsning i tolkningen.

Triage vid RN-händelser: Värdefullt att räkna både antalet neutrofiler och lymfocyter

Vid händelser där människor exponerats för högre doser av joniserande strålning utgör analys av antalet celler i blodet ett sätt att tidigt kunna förutse risk för, och grad av, akut strålsjuka (acute radiation syndrome; ARS). Inom de första dygnen efter exponeringen kan främst graden av minskning av antalet lymfocyter ge direkt indikation om senare generell hälsopåverkan och ARS-utveckling. Detta förhållande används ofta i rekommendationer kring triage-hantering av drabbade individer vid RN-händelser, bl a i EBMTs Pocket Guide om ”Medical management of mass radiation exposure” (https://www.ebmt.org/sites/default/files/2018-03/EBMT%20Nuclear%20Accident%20Committee%20Pocket%20Guide%202017.pdf). Det är också väl känt att antalet neutrofila granulocyter i blodet påverkas dygnen efter en påtaglig strålexposition. Vanligen ses gradvis minskande värden, men efter högre doser kan ibland en paradoxal men snabbt övergående initital ökningobserveras. Kvoten mellan antalet neutrofiler och lymfocyter (NL ratio; NLR) i blodet har länge använts inom klinisk medicin oberoende av strålning, bl a som en markör vid inflammatorisk systemsjukdom, hjärt-kärlpåverkan och cancer, samt nyligen även med koppling till allvarlig lungpåverkan i anslutning till covid-19-infektion. 

I en aktuell artikel i Health Physics (https://journals.lww.com/health-physics/Abstract/2021/04000/The_Neutrophil_to_Lymphocyte_Ratio_as_a_Triage.5.aspx) har Goans och Iddins från REAC/TS Tennesse givit NLR-konceptet förnyad aktualitet som ett användbart triage-instrument vid RN-händelser. De har studerat individuella blodstatusdata från totalt 33 strålexponerade patienter från 12 kritikalitetsolyckor eller ”kärnvapenhändelser” (inkl Japan 1945), samt från 120 kontrollindivider. Data har inhämtats både från REAC/TS egna register och från flera tidigare publikationer kring  kritikalitetsolyckor allt sedan 1945. Författarna noterar att NLR i många fall stigit över referensvärden från mindre än 4 timmar till över 20 dagar efter den akuta bestrålningen. Genom att beräkna den s k Youden J-parametern för att maximera sensitivitet och specificitet räknar de fram ett NLR-värde som de anser kan användas i en skadesituation. De föreslår följaktligen att om en exponerad persons NLR-värde överstiger 3,3 vid en kritikalitets- eller kärnvapenhändelse så bör personen bli föremål för utvidgad medicinsk uppföljning och handläggning (med varningen att man måste beakta att NLR-värdet även kan vara förhöjt pga sjukdom, enligt ovan).

Vår kommentar: Även om artikeln baseras på ett begränsat antal exponerade individer ter sig dess huvudbudskap rimligt och användbart. Eftersom en differentialräkning (”diff”) av vita blodkroppar hos bestrålade individer ändå rekommenderas vid RN-händelser, med huvudsyftet att studera kinetik kring förmodad lymfocytnedgång, erhålls ”automatiskt” även värden på neutrofilantalet – och därmed möjligheten att räkna ut NLR. Sannolikt kan denna ytterligare åtgärd bidra till att förbättra det medicinska beslutsunderlaget.

Mental hälsa och psykosocialt stöd vid strålningskatastrofer

I slutet av november 2020 släppte WHO, för första gången, en integrerad guide med befintlig kunskap om psykisk hälsa och strålskydd som beredskap för och svar på kärnkraftskatastrofer och radiologiska nödsituationer.

Många av de sociala och mentala hälsoeffekterna vid strålningssituationer liknar dem vi ser i andra nödsituationer. Ändå är akut rädsla, psykologiska svar på somatiska sjukdomar och skador och långvarig utveckling av medicinskt oförklarliga symtom särskilt sannolikt vid strålningskatastrofer.

I dessa situationer är det särskilt viktigt att under beredskaps-, respons- och återhämtningsperioder använda tvärgående överväganden som tillsammans med strålskydd bör involvera mental hälsa och psykosocialt stöd. Även om dessa psykologiska aspekter gäller alla, kommer vissa grupper att kräva särskild uppmärksamhet. Uppskattningar visar att minst en av fem personer som drabbats av en katastrof kommer att uppleva påverkan på sin psykiska hälsa. Vissa grupper är särskilt utsatta för risker. I en strålsituation kan de inkludera:

  • Människor som är direkt drabbade
  • Barn från drabbade områden och föräldrar oroade över långsiktiga effekter på barnens hälsa
  • Gravida kvinnor och ammande mödrar från drabbade områden
  • Personer med underliggande hälsoproblem
  • Personer med låg läskunnighet och svårigheter att följa riskkommunikation
  • Räddningsarbetare, saneringsarbetare och andra personer som arbetar under stressiga förhållanden
  • Människor som bor i området och på institutioner
  • Evakuerade och medlemmar av värdsamhället
  • Personer med pågående psykiska och psykosociala hälsoproblem
  • Arbetare vid kärnkraftsanläggningen och deras familjer

Strålningshändelser/katastrofer kan vara kortvariga eller sträcka sig över decennier (så som för atombombsöverlevande i Hiroshima och Nagasaki). Strålningshändelser kan vara allt från storskaliga incidenter med katastrofala följder (t.ex en olycka i ett kärnkraftverk eller detonering av en atombomb) till småskaliga incidenter som inte utgör någon betydande risk för folkhälsan (t.ex. förlust av en förpackning, ett redskap eller en apparat som innehåller en liten mängd radioaktivt material).

Många av de föreslagna psykiska hälso- och psykosociala insatserna kräver inte en hög nivå av specialkunskaper eller dyr utrustning för att genomföras, men de kräver ett tvärvetenskapligt tillvägagångssätt, sektorsövergripande samordning, systematisk kapacitetsuppbyggnad genom utbildning av personal för att effektivt kommunicera till de drabbade. Det krävs också metoder för att sprida information om strålningsrisker som gör det möjligt för allmänheten att ta itu med dem. Beredskapsplanering och samordning är avgörande för att förbereda samhällen och vårdpersonal att reagera tillräckligt på och återhämta sig efter alla nödsituationer. Att tillämpa evidensbaserad mentalvård kommer att bidra till effektiv respons, förbättra återhämtningen och se till att samhällen byggs upp igen och blomstrar.

Vår kommentar:
Detta nyligen publicerade ramverk utgivet av WHO, är en mycket viktig del i planeringen för framtida beredskap vid strålhändelser. Åtgärder för mental hälsa och psykosocialt stöd får aldrig äventyra genomförandet av skyddsåtgärder för att minska människors exponering för strålning. Genom att beskriva de psykiska och psykosociala aspekterna vid krissituationer, särskilt de från radiologiska och kärnkraftsolyckor, vill man med detta ramverk överbrygga klyftan mellan dessa två fält. Historiska händelser har visat att påverkan på den psykiska och psykosociala hälsan i stor utsträckning blir påverkad vid strålningshändelser. Det finns en rad psykosociala aspekter som måste övervägas när man planerar för strålberedskap såsom rädsla och ångest, exponering för stress, offentlig kommunikation, påverkan av skyddsåtgärder samt socialt stigma. Kunskap om att vissa grupper är särskilt utsatta och kräver särskild uppmärksamhet är därför viktigt. Man hoppas att en sådan integration kommer att leda till bättre beredskap, bättre respons och bättre resultat för alla som drabbats av nödsituationer. För att tillämpa ett ramverk som detta behövs praktiska verktyg som t.ex kan inkludera flödesscheman för beslutsfattande, checklistor och exempelprotokoll, som definierar indikatorerna för implementering och tillhörande kommunikationsmaterial såsom frågor och svar, vanliga frågor, listor över vad man bör göra och inte göra, enkla algoritmer (lathundar eller flödesscheman) för sjukvårdens agerande och insatser.  I Sverige samordnar myndigheten för samhällsskydd och beredskap (MSB) beredskapsplanläggningen vid kärntekniska olyckor. Organisationen består av ett rikstäckande nätverk, där strålsäkerhetsmyndigheten, Socialstyrelsen, kommuner, regioner, expertmyndigheter m.fl. ingår. Den svenska planeringen för krisberedskap vid strålhändelser skulle kunna kompletteras med integrerade praktiska råd för åtgärder avseende mental hälsa och psykosocialt stöd med hjälp av medicinsk expertis. En viktig del i detta stöd är kommunikation och riskkommunikation. Här skulle Socialstyrelsens båda kunskapscentrum för katastrofpsykiatri (KcKP) respektive strålningsmedicin vid katastrofer (KcRN) gemensamt kunna tillfrågas att konkret utarbeta det praktiska verktyget.

Nanopartiklar kan göra strålbehandling effektivare

Man har länge arbetat med olika metoder att göra tumörvävnad extra strålkänslig, t ex med att söka påverka syrsättningen, för att med strålbehandling kunna döda tumörceller utan att otillbörligt skada närliggande organ. Freeman (2020) redovisar från den senaste ESTRO-kongressen om intressanta framsteg med användning av radiosensibiliserande nanopartiklar.

I en fransk fas-1-studie på 15 patienter med metastaser i hjärnan användes gadoliniumbaserade AGuIX-partiklar. Dessa runt 4 nm stora partiklar är synliga i magnetkamera så man kan kontrollera att de når målvävnaden. Efter injektion kunde man se att AGuIX-partiklarna inom två timmar hade ansamlats i metastaserna, oberoende ac vilken sorts primär tunör patienten hade haft, och utan att några av partiklarna hamnade i frisk hjärnvävnad. Patienterna fick därefter en ekvivalent dos på 30 Gy, i 10 fraktioner, till hjärnan. Hos 12 av patienterna minskade tumörvolymen genom behandlingen. Ett par fallstudier med goda resultat redovisades också. En fas—2-studie med ca 100 patienter har nu inletts.

I en annan fransk fas-1-studie med 19 patienter med skivepitelcancer användes hafniumoxidbaserade NBTXR3-partiklar för att öka effekten av intensitetsmodulerad strålbehandling (IMRT). Partiklarna avger elektroner när de bestrålas och ökar därmed den lokala stråldosen i cellen med 9 gånger jämfört med celler utan dessa nanopartiklar. Efter injektion av NBTXR3 gavs patienterna 35 fraktioner om 2 Gy vardera. Hos 9 patienter visade den behandlade tumören ”komplett respons”. Man är nu på väg att inleda en fas-3-studie.

Vår kommentar: Studierna utgör exempel på användning av nya typer av ”radiosensitizers” för göra cancerceller selektivt mer strålkänsliga än normalvävnad. Andra medel inom denna grupp siktar bl a på att parallellt med strålningen interagera mot nyckelproteiner som ger tumörcellerna speciella överlevnadsfördelar. I våra sammanhang, då skydd mot oavsiktlig bestrålning efterfrågas, är det kanske mer intressant med radioprotektiva ämnen, som istället minskar strålningens effekter. Studier av ovan redovisat slag är ändå tänkvärda, då de visar vilken potential det finns för att ändra cellers respons på strålning, och för att de kan belysa vidare mekanismer för strålskador.

Medicinska perspektiv kring radionukleära händelser – en strålningsmedicinsk lägesrapport från KcRN

Vi har nöjet att här presentera en strålningsmedicinsk rapport, skapad på initiativ av Strålsäkerhetsmyndigheten och framtagen av exporter knutna till Kunskapscentrum för strålningsmedicin vid katastrofer samt till universitetet i Manchester.

Rapporten är tillgänglig för kostnadsfri nedladdning här: Strålningsmed rapport KcRN dec2020

Avsikten med rapporten, som har skrivits på initiativ av och med ekonomiskt stöd från Strålsäkerhetsmyndigheten, är att beskriva det aktuella  internationella kunskapsläget inom området medicinska konsekvenser av radionukleära händelser. Utifrån medicinska implikationer vill författarna ge en bild både av aktuella strålningshändelser och av nya rön kring tidigare inträffade händelser. Rapporten vill också belysa intressanta trender inom medicinsk forskning/utveckling när det gäller handläggning och uppföljning av strålexponerade individer samt uppmärksamma nya fynd i den stora flora av publikationer som handlar om långtidsrisker, s k stokastiska hälsoeffekter, relaterade till exponering för lägre doser joniserande strålning. Rapporten lämnar också rekommendationer kring fortsatt uppföljning och beredskap inom området. Dessa rekommendationer utgår sålunda från författarna och representerar inte nödvändigtvis  några ståndpunkter från Strålsäkerhetsmyndigheten eller övriga berörda myndigheter (KcRN:s huvudmän: Socialstyrelsen, Karolinska Institutet).

Rapportens primära målgrupp är främst läkare, fysiker och andra experter involverade i beredskapsplanering och som väntas bli inblandade i hantering av händelser som innefattar joniserande strålning. Författarnas förhoppning är dock att även bredare grupper inom t ex media och allmänhet kan finna rapporten läsvärd.

Ladda ner rapporten här!

Om rapportens innehåll:
Rapporten inleds med ett antal rekommendationer kring fortsatt uppföljning och beredskap. Författarna framhåller bland annat att den medicinska utbildningen behöver förbättras, att forskning kring ”molekylära signaturer” är väsentlig (och att Socialstyrelsen och Strålsäkerhetsmyndigheten har viktiga roller både som forskningsfinansiärer och som influerare som kan påverka andra finansiärer), att myndigheterna behöver förbereda sig inför Internationella Strålskyddskommissionens nästa omgång grundläggande  rekommendationer som väntas år 2028, att informationsmaterial bör tas fram inför kommande strålningshändelser, samt att den medicinska strålningsberedskapen behöver stärkas.

Bland mer långsiktiga medicinska konsekvenser av strålexponering har expertgruppen bakom rapporten valt att särskilt lyfta fram tre områden: cancer i sköldkörteln (tyreoidea), gråstarr (katarakt) samt psykiatriska, icke-somatiska hälsoeffekter.

I en översikt över kunskapsläget fokuserar rapporten i fråga om tidiga, deterministiska skador på akut strålsjuka, därefter behandlas det på senare tid mycket uppmärksammade problemet med kararakt (gtumling av ögats lins) efter bestrålning, samt vissa aspekter av intern kontaminering (intag av radioaktuva ämnen).  Ett längre avsnitt avfattat på engelska behandlar sena, stokastiska skador och de olika studier som belyser risken (sannolikheten) för sådana skador och dess relation till stråldosen. Översikten avslutas med ett avsnitt om psykiatriska, icke-somatiska effekter av strålning.

Rapporten tar också upp frågan om strålningsinducerade hjärt-kärlsjukdomar. Det finns där indikationer på att även lågdosstrålning kan öka risken, men olika studier är motsägelsefulla. Därutöver ägnas uppmärksamhet åt nyupptäckta ”molekylära signaturer” hos strålexponerade personer, något som kan göra det möjligt att i framtiden identifiera strålinducerad cancer på individbasis.

Rapporten redovisar även nyheter kring medicinsk handläggning av akuta, s k deterministiska strålskador där nya internationella riktlinjer är under utarbetande. Den redovisar också översiktligt det internationella samarbetet i övrigt rörande strålningsmedicin och medicinsk beredskap.

Översikten följs av en återblick på några radionukleåra händelser med medicinska implikationer, kompletterad med uppgifter om nyligen inträffade sådana händelser.  Internationella samarbeten kring medicinsk handläggning av strålskadade personer belyses i ett avslutande avsnitt.

Den expertgrupp som sammanställt rapporten består av:
Christel Hedman, överläkare, med.dr. KI
Marita Lagergren Lindberg, överläkare, med.dr. KI
Karin Lindberg, specialistläkare Karolinska Univsjh, med.dr. KI
Leif Stenke, överläkare Karolinska Univsjh, professor i hematologi, KI (sammankallande)
Jack Valentin, docent Stockholms Universitet, anknuten till KI
Richard Wakeford, Professor in Epidemiology, University of Manchester, UK

Klicka här för att ladda ner KcRN:s rapport!

Kommentarer: Vi brukar ju avsluta våra notiser om nya rapporter med en egen kommentar. Den här gången har vi ingen kommentar eftersom notisen behandlar en rapport från oss själva – men vi mottar gärna kommentarer från er läsare! Använd kommentarfältet nedan!

Radiojodbehandling vid tyreotoxikos ger ingen ökad risk för cancer

I en nyligen publicerad artikel av Gronich et al från Israel (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31880205/) har man studerat om radiojobehandling vid tyreotoxikos ger ökad risk för cancer.

Det är sedan tidigare känt att exponering för radioaktivitet kan ge ökad risk för cancer, vilket Tjernobyl-olyckan och atombomberna i Hiroshima och Nagasaki är de mest kända exemplen på. Däremot har tidigare studier visat varierande resultat när det gäller cancerrisk vid behandling av tyreotoxikos. Tyreotoxikos innefattar diagnoserna Graves sjukdom, toxisk knölstruma och toxiskt adenom och behandlingsalternativen är radiojod, kirurgi eller läkemedel i form av tyreostatika, som dämpar hormonproduktionen.

I den aktuella israeliska, populationsbaserade studien inkluderades totalt 16 637 patienter som fått diagnosen tyreotoxikos under åren 2002-2015. Patienter med tidigare cancersjukdom exkluderades. Syftet med studien var att jämföra cancerincidensen mellan patienter som fått radiojobehandling och patienter som enbart fått tyreostatika.

Den genomsnittliga uppföljningstiden var 7,3 år (1-15 år). Av dessa patienter hade 2829 patienter fått radiojodbehandling och av dessa hade 1808 också behandlats med tyreostatika innan de fick radiojod. Totalt hade 13 808 fått enbart tyreostatika. Medelåldern var 51,9 år och 74% var kvinnor.

Totalt fick 825 patienter en cancerdiagnos under uppföljningstiden, vilket ger en incidens på 6,7 fall / 1000 personår. Detta är i nivå med den generella europeiska cancerincidensen. Ingen signifikant association kunde ses mellan radiojobehandling och total cancerincidens (HR=0,99, CI 0,83-1,19). Därtill studerades om radiojobehandling gav ökad risk för någon specifik cancersjukdom. Inte heller här kunde någon ökad risk ses. Endast Non-Hodgkins lymfom visade en ökad risk medan denna risk eliminerades efter mulivariat analys. Data analyserades också vad gäller uppföljningstid. En liten ökad cancerrisk kunde ses under den kortaste uppföljning tiden på 4,2 år (HR=2,11, CI 1,59-2,80) men ingen ökad cancerrisk sågs under de längre uppföljningstiderna på 4,2 -8,9 respektive >8,9 år.

Vår bedömning: I denna kohortstudie påvisades ingen ökning av cancer hos patienter med tyreotoxikos som behandlats med radiojod, jämfört med patienter som fått tyreostatika. Detta är i stort sett i linje med andra studier, t ex den klassiska svenska studien (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1875414/) där man endast såg en svag indikation på ökad risk för magcancer. En felkälla som kan påverka resultaten är att läkare kan ordinera olika behandlingar till olika patientgrupper, vilket är svårt att påvisa i en kohortstudie. Därtill kan olika uppföljningsrutiner hos patienter som fått radiojobehandling (färre uppföljningstillfällen) jämfört med patienter som får tyreostatika påverka möjligheten att upptäcka cancer. För att minska risken för dessa felkällor är prospektiva studier att föredra, men den långa uppföljningstiden gör det svårt att genomföra sådana studier.