Medicinska perspektiv kring radionukleära händelser – en strålningsmedicinsk lägesrapport från KcRN

Vi har nöjet att här presentera en strålningsmedicinsk rapport, skapad på initiativ av Strålsäkerhetsmyndigheten och framtagen av exporter knutna till Kunskapscentrum för strålningsmedicin vid katastrofer samt till universitetet i Manchester.

Rapporten är tillgänglig för kostnadsfri nedladdning här: Strålningsmed rapport KcRN dec2020

Avsikten med rapporten, som har skrivits på initiativ av och med ekonomiskt stöd från Strålsäkerhetsmyndigheten, är att beskriva det aktuella  internationella kunskapsläget inom området medicinska konsekvenser av radionukleära händelser. Utifrån medicinska implikationer vill författarna ge en bild både av aktuella strålningshändelser och av nya rön kring tidigare inträffade händelser. Rapporten vill också belysa intressanta trender inom medicinsk forskning/utveckling när det gäller handläggning och uppföljning av strålexponerade individer samt uppmärksamma nya fynd i den stora flora av publikationer som handlar om långtidsrisker, s k stokastiska hälsoeffekter, relaterade till exponering för lägre doser joniserande strålning. Rapporten lämnar också rekommendationer kring fortsatt uppföljning och beredskap inom området. Dessa rekommendationer utgår sålunda från författarna och representerar inte nödvändigtvis  några ståndpunkter från Strålsäkerhetsmyndigheten eller övriga berörda myndigheter (KcRN:s huvudmän: Socialstyrelsen, Karolinska Institutet).

Rapportens primära målgrupp är främst läkare, fysiker och andra experter involverade i beredskapsplanering och som väntas bli inblandade i hantering av händelser som innefattar joniserande strålning. Författarnas förhoppning är dock att även bredare grupper inom t ex media och allmänhet kan finna rapporten läsvärd.

Ladda ner rapporten här!

Om rapportens innehåll:
Rapporten inleds med ett antal rekommendationer kring fortsatt uppföljning och beredskap. Författarna framhåller bland annat att den medicinska utbildningen behöver förbättras, att forskning kring ”molekylära signaturer” är väsentlig (och att Socialstyrelsen och Strålsäkerhetsmyndigheten har viktiga roller både som forskningsfinansiärer och som influerare som kan påverka andra finansiärer), att myndigheterna behöver förbereda sig inför Internationella Strålskyddskommissionens nästa omgång grundläggande  rekommendationer som väntas år 2028, att informationsmaterial bör tas fram inför kommande strålningshändelser, samt att den medicinska strålningsberedskapen behöver stärkas.

Bland mer långsiktiga medicinska konsekvenser av strålexponering har expertgruppen bakom rapporten valt att särskilt lyfta fram tre områden: cancer i sköldkörteln (tyreoidea), gråstarr (katarakt) samt psykiatriska, icke-somatiska hälsoeffekter.

I en översikt över kunskapsläget fokuserar rapporten i fråga om tidiga, deterministiska skador på akut strålsjuka, därefter behandlas det på senare tid mycket uppmärksammade problemet med kararakt (gtumling av ögats lins) efter bestrålning, samt vissa aspekter av intern kontaminering (intag av radioaktuva ämnen).  Ett längre avsnitt avfattat på engelska behandlar sena, stokastiska skador och de olika studier som belyser risken (sannolikheten) för sådana skador och dess relation till stråldosen. Översikten avslutas med ett avsnitt om psykiatriska, icke-somatiska effekter av strålning.

Rapporten tar också upp frågan om strålningsinducerade hjärt-kärlsjukdomar. Det finns där indikationer på att även lågdosstrålning kan öka risken, men olika studier är motsägelsefulla. Därutöver ägnas uppmärksamhet åt nyupptäckta ”molekylära signaturer” hos strålexponerade personer, något som kan göra det möjligt att i framtiden identifiera strålinducerad cancer på individbasis.

Rapporten redovisar även nyheter kring medicinsk handläggning av akuta, s k deterministiska strålskador där nya internationella riktlinjer är under utarbetande. Den redovisar också översiktligt det internationella samarbetet i övrigt rörande strålningsmedicin och medicinsk beredskap.

Översikten följs av en återblick på några radionukleåra händelser med medicinska implikationer, kompletterad med uppgifter om nyligen inträffade sådana händelser.  Internationella samarbeten kring medicinsk handläggning av strålskadade personer belyses i ett avslutande avsnitt.

Den expertgrupp som sammanställt rapporten består av:
Christel Hedman, överläkare, med.dr. KI
Marita Lagergren Lindberg, överläkare, med.dr. KI
Karin Lindberg, specialistläkare Karolinska Univsjh, med.dr. KI
Leif Stenke, överläkare Karolinska Univsjh, professor i hematologi, KI (sammankallande)
Jack Valentin, docent Stockholms Universitet, anknuten till KI
Richard Wakeford, Professor in Epidemiology, University of Manchester, UK

Klicka här för att ladda ner KcRN:s rapport! 

Kommentarer: Vi brukar ju avsluta våra notiser om nya rapporter med en egen kommentar. Den här gången har vi ingen kommentar eftersom notisen behandlar en rapport från oss själva – men vi mottar gärna kommentarer från er läsare! Använd kommentarfältet nedan!

Radiojodbehandling vid tyreotoxikos ger ingen ökad risk för cancer

I en nyligen publicerad artikel av Gronich et al från Israel (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31880205/) har man studerat om radiojobehandling vid tyreotoxikos ger ökad risk för cancer.

Det är sedan tidigare känt att exponering för radioaktivitet kan ge ökad risk för cancer, vilket Tjernobyl-olyckan och atombomberna i Hiroshima och Nagasaki är de mest kända exemplen på. Däremot har tidigare studier visat varierande resultat när det gäller cancerrisk vid behandling av tyreotoxikos. Tyreotoxikos innefattar diagnoserna Graves sjukdom, toxisk knölstruma och toxiskt adenom och behandlingsalternativen är radiojod, kirurgi eller läkemedel i form av tyreostatika, som dämpar hormonproduktionen.

I den aktuella israeliska, populationsbaserade studien inkluderades totalt 16 637 patienter som fått diagnosen tyreotoxikos under åren 2002-2015. Patienter med tidigare cancersjukdom exkluderades. Syftet med studien var att jämföra cancerincidensen mellan patienter som fått radiojobehandling och patienter som enbart fått tyreostatika.

Den genomsnittliga uppföljningstiden var 7,3 år (1-15 år). Av dessa patienter hade 2829 patienter fått radiojodbehandling och av dessa hade 1808 också behandlats med tyreostatika innan de fick radiojod. Totalt hade 13 808 fått enbart tyreostatika. Medelåldern var 51,9 år och 74% var kvinnor.

Totalt fick 825 patienter en cancerdiagnos under uppföljningstiden, vilket ger en incidens på 6,7 fall / 1000 personår. Detta är i nivå med den generella europeiska cancerincidensen. Ingen signifikant association kunde ses mellan radiojobehandling och total cancerincidens (HR=0,99, CI 0,83-1,19). Därtill studerades om radiojobehandling gav ökad risk för någon specifik cancersjukdom. Inte heller här kunde någon ökad risk ses. Endast Non-Hodgkins lymfom visade en ökad risk medan denna risk eliminerades efter mulivariat analys. Data analyserades också vad gäller uppföljningstid. En liten ökad cancerrisk kunde ses under den kortaste uppföljning tiden på 4,2 år (HR=2,11, CI 1,59-2,80) men ingen ökad cancerrisk sågs under de längre uppföljningstiderna på 4,2 -8,9 respektive >8,9 år.

Vår bedömning: I denna kohortstudie påvisades ingen ökning av cancer hos patienter med tyreotoxikos som behandlats med radiojod, jämfört med patienter som fått tyreostatika. Detta är i stort sett i linje med andra studier, t ex den klassiska svenska studien (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1875414/) där man endast såg en svag indikation på ökad risk för magcancer. En felkälla som kan påverka resultaten är att läkare kan ordinera olika behandlingar till olika patientgrupper, vilket är svårt att påvisa i en kohortstudie. Därtill kan olika uppföljningsrutiner hos patienter som fått radiojobehandling (färre uppföljningstillfällen) jämfört med patienter som får tyreostatika påverka möjligheten att upptäcka cancer. För att minska risken för dessa felkällor är prospektiva studier att föredra, men den långa uppföljningstiden gör det svårt att genomföra sådana studier.

Bedömning av intrauterin exponering för joniserande strålning – en kohortstudie från Belarus

Tjernobyl-olyckan 1986 resulterade i ett stort utsläpp av radionuklider, främst 131I samt 134Cs och 137Cs. Det är sedan tidigare känt att risken för tyreoideacancer och andra tyreoideasjukdomar ökade för de barn och tonåringar som bodde i de mest kontaminerade områdena under olyckan, men däremot är det inte klarlagt hur de barn som fortfarande var foster under denna period påverkades av nedfallet. Den kunskap om intrauterin exponering som finns sedan tidigare baseras på studier från atombomberna i Hiroshima och Nagasaki och från personer utsatta för röntgenundersökningar av mamman under fosterstadiet. Resultaten från dessa studier har visat ökad risk framför allt för leukemier, medan risken för tyreoideacancer inte är studerad.

Utvecklingen av sköldkörteln startar tidigt under fosterstadiet, och från vecka 10-12 är den aktiv. Under sen graviditet kan jodkoncentrationerna vara flera gånger högre än hos mamman, vilket skulle kunna ge upphov till tyreoideasjukdomar även hos barn som var foster under Tjernobyl-olyckan.

Sedan tidigare har forskare i Ukraina samlat in en kohort med ca 2600 barn-mödrapar, där mamman var gravid under och kort efter Tjernobyl-olyckan. Denna studie pågår och barnen uppvisar en ökad risk för knölar i tyreoidea men ingen statistiskt ökad risk för tyreoideacancer. För att komplettera den ukrainska kohorten och öka kunskapen om intrauterin exponering har Belarus startat ett motsvarande projekt. Denna kohort är under uppbyggnad och de första resultaten publicerades i den aktuella studien av Yauseyenka et al 2020 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31770737/).

I den pågående kohortstudien i Belarus insamlas data vad gäller barnens strålexponering intrauterint genom att mödrar som var gravida under och kort efter Tjernobyl-olyckan intervjuas extensivt vad gäller exponering både under graviditet och upp till att barnet är 5 år gammalt. Mödrarna tillfrågas om konsumtion av mjölkprodukter och grönsaker under graviditet och amning, var de bodde och hur huset de bodde i var konstruerat och barnets intag av mjölkprodukter upp till 5 års ålder. Insamlat data används för att uppskatta både för intern och extern exponering av radionuklider. Parallellt har man startat tyreoideascreening hos dessa barn, som nu är vuxna. För att bedöma cancerrisken för barnen används data från cancerregistret i Belarus.

Resultat:  I kohorten från Belarus har 2965 barn-mödrapar tackat ja till deltagande. 70% av mödrarna bodde i de mest kontaminerade områdena i Belaus och 90% av mödrarna hade ammat sina barn. Den uppskattade medeldosen dessa barn erhöll var 137 mGy, varav den prenatala dosen bedömdes till 123mGy. Moderns intag av 131I bidrog till merparten av dosen. Den prenatala dosen kan jämföras med medeldosen i den ukrainska kohorten som var 73 mGy. En lägre dos i den ukrainska kohorten är att förvänta, då nedfallet var större i Belaus. Den första screeningomgången av barnen pågår och 867 har undersökts. Inga resultat från screeningen presenteras.  

Vår bedömning: Denna studie visar att det är möjligt att i efterhand estimera intrauterina stråldoser, vilket kan ge ökad kunskap om risken med strålexponering för denna kohort. Den största frågetecknet är hur väl mammorna kan redovisa för hur stort deras och barnens intag av mjölk och grönsaker var. Både den ukrainska och belarusiska studien kan komma att belysa risken för strålexponering under fosterstatidet, vilket i nuläget är relativt outforskat.

Strålinducerad katarakt IV: Köns- och åldersskillnader

I tidigare inlägg om strålinducerad katarakt har vi refererat studier av epidemiologi, yrkesexponerade grupper samt biologiska uppkomstmekanismer. I detta avslutande inlägg redovisar vi att utveckling av strålinducerad katarakt synes kunna påverkas av såväl kön som ålder.

En könsskillnad antyddes i epidemiologiska data från Mayakkohorten (ca 25% kvinnor), där risken för katarakt noterades vara 2-4 gånger högre (p<0,02) (3,8 gånger högre för PSC) hos kvinnor jämfört med män (Azizova 2018). I prekliniska djurförsök har man vidare undersökt östrogenets roll och noterat att tidpunkt vid östrogentillförsel i anslutning till strålexponering kan ha betydelse för kataraktuppkomsten. I råttmodeller har man då sett att östrogen verkat skyddande mot katarakt om östrogentillförseln påbörjades efter strålning (Dynlacht 2008), men däremot ökade uppkomsten av katarakt och latenstiden minskade om den påbörjades före strålning (Dynlacht 2006). Könshormoner skulle därmed åtminstone till del kunna förklara skillnaden mellan män och kvinnor.

Ålder är en annan faktor av betydelse där naturligt åldrande leder till en ökad stelhet i linsen, med bristande ackommodationsförmåga som följd. I en review från 2013 har Dynlacht sammanställt både epidemiologiska och prekliniska data om bl a ålderns inverkan på strålinducerad katarakt. I denna framgår att man i djurexperiment har noterat att såväl hög som låg ålder kan ge ökad risk för strålinducerad katarakt och att olika stråldoser kan ha olika betydelse för uppkomsten, latenstiden och allvarlighetsgraden. Känsligheten har delvis berott på vilken dos som givits. Till exempel  noterades att doser på 2-3 Gy hos råtta ledde till ökad linsgrumling med snabbare progress hos yngre individer, medan doser på ungefär 3-9 Gy ledde till kortare latenstid hos unga djur, men snabbare progress och utveckling av svår katarakt hos äldre djur. Doser kring 9 Gy ledde till snabbare och allvarliga utveckling hos unga djur (dessa experiment utförda med låg LET-strålning) (Dynlacht 2013). Vad gäller människa talar vissa epidemiologiska studier (t ex av atombombsöverlevare) för att yngre personer har högre risk att utveckla katarakt efter strålexponering, medan andra studier inte har kunnat påvisa en sådan skillnad (Dynlacht 2013).

Vår kommentar: Kön och ålder som riskfaktorer för strålinducerad katarakt synes vara en komplex fråga, där graden av allvarlighet är beroende av vilket utfallsmått som använts (exempelvis latenstid eller progression till en viss allvarlighetsgrad av katarakt). Den fysiologiska orsaken till skillnaden i risk för katarakt könen emellan är ännu inte helt klarlagd och den till synes högre risken för strålinducerad katarakt vid såväl låg som hög ålder är heller inte intuitivt självklar. Dessutom tarvar tolkning av fynd i epidemiologiska studier alltid en viss försiktighet.

Strålinducerad tyreoideacancer och bakomliggande molekylära genförändringar

I en review-artikel har Suzuki et at (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31480712/) sammanfattat aktuell kunskap om molekylära förändringar vid strålinducerad cancer i tyreoidea (sköldkörteln). Tyreoidea är ett strålkänsligt organ, och en ökning av tyreoideacancer har setts efter kärnkraftsolyckan i Tjernobyl, atombomberna i Hiroshima och Nagasaki och efter given extern strålbehandling. Den strålning människor då exponerades för var något olika. Vid Tjernobylolyckan utsattes barnen framför allt för intern exposition p.g.a. intag av mjölk som var kontaminerad med radioaktivt jod (131I). Vid atombomberna bestod strålningen av främst gammastrålning och neutroner, medan vid extern strålbehandling uppstår effekten av gammastrålning. Ökad risk för tyreoideacancer har påvisats otvetydigt endast hos barn som varit under cirka 18-20 års ålder vid tidpunkten för bestrålning. Det kan noteras att bland barn som föddes i närområdet till Tjernobyl efter kärnkraftsolyckan 1986 synes incidensen för tyreoideacancer ha återgått till väsentligen den nivå som sågs före olyckan.

Efter Tjernobylolyckan diagnostiserades nästan enbart papillär tyreoideacancer (PTC) och många av dessa var mer solida och mer aggressiva i sitt växtsätt än sporadiska fall av PTC. 

I ett flertal studier har man kunnat visa att de patienter vars tyreoideacancer misstänks bero på strålning, har en ökad mängd speciella genetiska förändringar. Den vanligast förekommande förändringen är RET/PTC-rearrangemang, där två gener på kromosom 10 sammanfogats. För att möjliggöra en sådan genförändring krävs två dubbelsträngsbott på DNA och en av effekterna av strålning är dubbelsträngsbrott. RET/PTC-rearrangemanget ger upphov till en konstitutiv/konstant aktivering av den RET-relaterade tyrosinkinasreceptorn vilken i sin tur aktiverar mitogen-aktiverad proteinkinas (MAKP), som i sin tur påverkar celldelningen. En annan vanlig genförändring vid PTC är BRAF-mutationer, som framför allt förekommer hos vuxna patienter med PTC, men denna mutation verkar inte vara specifikt relaterad till strålning, 

Senare studier ha dock visat att dessa RET/PTC-rearrangemang även förekommer hos barn med diagnosen sporadisk tyreoideacancer. Då antalet studerade patienter, framför allt i kontrollgrupperna med sporadisk tyreoideacancer, är litet är det i nuläget inte helt klarlagt om RET/PTC-rearrangemangen är ökade specifikt vid strålinducerad tyreoideacancer. Däremot finns det studier som visar att ett flertal andra kromosomala rearrangemang och punktmutationer ses i strålinducerad tyreoideacancer. Storskaliga genstudier krävs för att studera detta i framtiden (Suzuki 2019). Vår bedömning: Olika typer av strålning synes kunna ge upphov till ett flertal olika mutationer som ökar risken för tyreoideacancer. I nuläget finns dock inga identifierade genmönster som gör det möjligt att otvetydigt särskilja strålinducerad tyreoideacancer från sporadiska fall. I framtiden kommer större studier att behövas, som inkluderar både patienter med tyreoideacancer som blivit utsatta för strålning men också ett tillräckligt antal patienter med sporadiska tumörer.

Strålinducerad katarakt III: Biologiska mekanismer

I ett par tidigare inlägg har vi redovisat epidemiologiska studier av risken för katarakt efter lågdosstrålning och studier av katarakt vid yrkesrelaterad bestrålning. Här följer något om hur katarakt uppkommer. I ett avslutande inlägg kommer vi sedan att granska köns- och åldersvariationer i strålningsinducerad katarakt.

Joniserande strålning bidrar på flera sätt till uppkomst av katarakt och de exakta mekanismerna är inte klarlagda. Ur normalfysiologisk synvinkel är linsen uppbyggd av linskapseln som är en tunn hinna runt linsen, i linsens främre ända ett encelligt lager av linsepitelceller och där bakom linsfiberceller. De sistnämnda bildas genom att linsepitelceller migrerar bakåt mot linsens bakre pol. En överskådlig bild finns här. Linsfibercellerna är högtransparanta; en mogen linsfibercell har inga organeller och hög koncentration av kristallina proteiner. Linsen är dessutom ett slutet system i vilket proteiner och lipider som finns från födseln finns kvar till döden. Skador på t. ex proteiner kommer därmed att ackumuleras i linsen över tid.

Ainsbury et al 2016 ger en mycket bra sammantagen översikt över uppkomstmekanismer för katarakt, och deras fig. 2 sammanfattar olika sätt på vilka joniserande strålning kan tänkas orsaka katarakt. Sedan dess har ett par intressanta nya tänkbara modeller för kataraktbildning presenterats.

Uwineza et al. (2019) föreslår begreppet ”cataractogenic load” för uppkomst av katarakt. I definitionen av det begreppet har man tagit hänsyn till samtliga faktorer (genetiska faktorer, omgivningsfaktorer samt livsstilsfaktorer) som ger skador på linsens makromolekyler, vilka ackumuleras över tid och ger upphov till katarakt. Skador från joniserande strålning adderas därmed till de övriga ackumulerade skador som uppkommer genom den naturliga åldrandeprocessen med förändringar i lipider och proteiner. Vid exponering för joniserande strålning kommer linsens åldrandeprocess därmed att accelerera, det vill säga hastigheten av ”cataractogenic load” ökar och klinisk katarakt uppkommer tidigare i den exponerade individen jämfört med den oexponerade individen. Artikeln har flera bra och övergripande illustrationer över detta.

I en artikel från 2019 (digitalt) / 2020 (tryckt) publicerade Hamada och kolleger en modell för uppkomst av katarakt vid akut respektive kronisk/utdragen exponering för joniserande strålning. I denna artikel föreslår man att den akuta exponeringen förutom DNA-skador, avdödande av celler, inflammation, oxidativ stress mm, även leder till excessiv cellproliferation vilket i sin tur leder till tidig uppkomst av posterior subkapsulär katarakt (PSC). Olika typer av exponering (akut/kronisk) skulle därmed teoretiskt kunna leda till olika subtyper av katarakt. Detta är av intresse då tidigare refererade epidemiologiska studier ffa har visat på sambandet mellan PSC och joniserande strålning, men där senare data antyder att det även kan finnas ett samband mellan joniserande strålning och kortikal katarakt och även kärnkatarakt (Azizova 2018).

Vår kommentar: De bakomliggande uppkomstmekanismerna är således inte helt klarlagda och de tre refererade artiklarna (Ainsbury 2016, Uwineza 2019 och Hamada 2019/20) ger en mycket bra överblick över komplexiteten i uppkomsten av strålinducerad katarakt.

 

Katarakt II – rapporter om katarakt i olika yrkesgrupper

Vi har tidigare rapporterat från epidemiologiska studier om risk för katarakt vid exponering för låga doser joniserande strålning givna med låg dosrat. Givet dessa data, kan även personal som genomför medicinska radiologiska undersökningar och interventioner inom sjukvården över tid komma att erhålla doser till linsen som leder till katarakt; t. ex urologer och hjärtläkare. Flera studier har visat på samband mellan katarakt och yrkesrelaterad exponering för strålning, men dessa lider dessvärre ofta av vetenskapliga begränsningar (t ex osäkra dosuppskattningar).

EURALOC-projektet (Domienik-Andrzejewska 2018) är ett europeiskt samarbete mellan 10 länder där man tittat på >400 hjärtläkare som utfört kardiologiska interventioner t ex kranskärlsröntgen och inläggning av pacemaker. Datainsamlingen skedde under 2014-2016 med hjälp av ett utskickat frågeformulär. Man kunde här notera att en hjärtläkare som utförde ett ”typiskt antal” interventioner av typen som utförs på ett ”hemodynamiskt rum” (t ex kranskärlsröntgen och perkutan transluminal koronar angioplastik) löpte risk att överskrida den årliga rekommenderade dosgränsen till linsen (20 mSv) om inga skyddsåtgärder vidtogs. För att kunna hålla dosgränsen vid dessa ”hemodynamiska åtgärder” krävdes antingen transparent, blyskyddad skärm eller blyglasögon. Åtgärder på ett ”elektrofysiologisk rum” (t. ex inläggning av pacemaker) medförde, generellt sett, substantiellt lägre exponering för joniserande strålning.

I en polsk analys (Domienik-Andrzejewska 2019) där man utvärderade användning av radioprotektiv skyddsutrustning vid medicinska ingrepp kunde man notera att fortfarande (dvs efter år 2010) utfördes 7% av de hemodynamiska interventionerna (t ex kranskärlsröntgen) utan skyddsutrustning i den undersökta populationen.

Vår kommentar: Dessa studier pekar på risken att överskrida rådande dosgränser till linsen för kardiologer som genomför dessa interventioner och betonar vikten av att använda rätt skyddsutrustning.

Individuell variation i strålkänslighet

Detta var temat för ett antal artiklar i marsnumret av International Journal of Radiation Biology. En Editorial av Salomaa och Jung presenterar de berörda artiklarna som en ”roadmap” som sammanfattar det forskningsbehov på området som forskningskonsortiet MELODI ser. Fokus ligger i hög grad på patienter i radioterapi där känslighetsvariationer kan orsaka svåra biverkningar av behandlingen. Man väljer, inte helt okontroversiellt, att skilja mellan ”radiosensitivity” = jämfört med normalpopulationen förhöjda vävnads- och cellreaktioner på joniserande strålning, och ”radiosusceptibility” = jämfört med normalpopulationen förhöjd risk för strålningsinducerad cancer.

Seibold m fl sammanfattar kliniska och epidemiologiska observationer av ”sensitivity” och ”susceptibility” i en rad olika strålningsscenarier och analyserar kriterier, påverkande faktorer, klinisk relevans och konsekvenser av individuella variationer. De bedömer identifiering av lämpliga kohorter och biobanker att studera som viktigt för framtiden.

Averbeck m fl diskuterar mekanismer bakom känslighetsvariationer med särskilt fokus på genetiska skillnader. Personer med mutationer i kända reparationsmekanismer har tydligt förhöjd strålkänslighet, men de utgör bara en liten del av de patienter som får allvarliga biverkningar vid strålbehandling.

Gomolka m fl går igenom tänkbara screeningmetoder för att identifiera individer med förhöjd risk för olika slags strålskador. De föreslår ett ”beslutsträd” för bedömning av individuell patientrisk inför strålbehandling, och finner det väsentligt att skilja mellan deterministiska vävnadsskador och stokastiska sena skador när olika testsystem valideras.

Kalman och Oughton belyser några etiska problem med att identifiera variationer i strålkänslighet och att använda denna information. Den Internationella strålskyddskommissionens, ICRP:s, fyra basala etiska värden: Välgärning/oskadlighet, värdighet, rättvisa, samt aktsamhet, presenteras som väsentliga att beakta, men inga ”färdiga svar” ges om hur etiska målkonflikter ska lösas.

Vår bedömning: Artiklarna utgör en utförlig sammanfattning av ”the state of the art” med många hundra referenser till studier av variationer i strålkänslighet. Panoramat av olika variationer är stort och många exempel är kända, men tyvärr är det uppenbarligen långt kvar innan kunskapen faktiskt kan tillämpas praktiskt och rutinmässigt vid strålbehandling av patienter. Andra tillämpningar, t ex vid rymdfart eller i samband med vårt specialområde, strålningsolyckor, behandlas knappast alls och är ännu längre från praktisk användning. Den forskning som föreslås är säkerligen nödvändig.

Cancerincidens i Sverige efter Tjernobyl-olyckan

Sverige fick ca 5% av allt nedfall av 137Cs efter kärnkraftsolyckan i Tjernobyl 1986 och nedfallet påverkade i första hand de norra delarna av Sverige. Diskussion har förts om det går att detektera en ökad incidens av cancer även utanför forna Sovjetunionen, då exponeringen för strålning var så låg att eventuella effekter kunde döljas av andra faktorer. Cancerincidensen i de delar av Sverige, som fick de största mängderna av nedfallet från Tjernobyl, har studerats i två studier i en Licentiatavhandling från Uppsala Universitet (Alinaghizadeh 2019).

I den första publikationen studerades cancerincidensen i de nio nordligaste länen i Sverige (2,2 miljoner invånare 1986). Aktiviteten av 137Cs på basen av nedfallskartor, gjorda på uppdrag av Strålsäkerhetsmyndigheten (SSM), användes som proxyvariabel för att indirekt bedöma vilken stråldos personer i området utsatts för. Cancerincidensen beräknades bland dem som exponerats för nedfall och dessa följdes från 1986 till 2009. Som kontrollgrupp användes personer i samma region under perioden 1980-1986. För att analysera den generella förändringen av cancerincidens över tid användes Sveriges population som jämförelse. Slutsatsen i studien är att man inte kunde visa någon ökad cancerincidens i de nio nordligaste länen i Sverige relaterat till Tjernobyl-olyckan (Alinaghizadeh 2014).

För att ytterligare studera effekten av huruvida Tjernobyl-olyckan påverkat cancerincidensen avgränsades följande studie i avhandlingen till de tre länen i mellersta Sverige med störst nedfall; Uppsala, Gävleborg och Västernorrland. Nedfallet av 137Cs avlästes på samma nedfallskartor som ovan. Individuella exponeringar skattades på basen av var personerna bodde de första fem åren efter olyckan, d.v.s. 1986-1990. Nya cancerfall under uppföljningstiden 1990-2010 identifierades från Cancerregistret. Den stråldos personerna bedömdes ha exponerats för delades in i 3 grupper enligt hemortens markbeläggning; låg exponering <45 kBq/m2, intermediär 45-119 kBq/m2 och hög exponering 119-565 kBq/m2. Personer med lägst exponering användes som referensgrupp. Resultaten justerades för bostadsort (stad vs landsbygd), ålder och kön. Personer med tidigare cancer exkluderades från studien. Resultaten visar en tendens till något ökad cancerincidens i grupperna med högre exponering för 137Cs. Hazard ratio (HR) med konfidensintervall (CI) 95% för den intermediära gruppen var 1,03 (CI 1.01-1.05) och i gruppen med högst exponering 1.05 (CI 1.03-1,07) (Alinaghizadeh 2016).

Tidigare studier visar något motstridiga resultat. I en publikation har man studerat cancerincidensen beroende på strålexponering efter Tjernobyl i de nordligaste sju länen i Sverige. Strålexponeringen delades in i sex olika nivåer. Cancerincidensen var något ökat i de grupper med högre exponering, med HR mellan 1.05 – 1.21. Dock överlappar konfidensintervallen 1 och resultaten är således inte statistiskt signifikanta (Tondel 2004). En uppföljande studie visar endast enstaka signifikanta värden, med ökad cancerincidens endast i en den gruppen med fjärde högst exponering (44-66 nGy/hr 137-Cs) (Tondel 2006). Finland var ett av de länder, förutom Sverige, som fick de högsta nedfallen utanför områdena kring Tjernobyl. I två finska publikationer har man studerat cancerincidensen baserat på strålexponering. Resultaten visar ingen ökad cancerincidens efter Tjernobylolyckan (Kurttio 2013 och Auvinen 2014).

Vår bedömning: Baserat på de studier som gjorts gällande cancerincidensen i Sverige efter Tjernobyl-olyckan, är det i nuläget inte möjligt att fastställa en ökad incidens, då flertalet studier både från Sverige och Finland talar emot en ökad incidens.

Referenser
Alinaghizadeh, H. Radioactive fall-out from the Chernobyl nuclear power plant accident in 1986 and cancer rates in Sweden, a 25-year follow up. Licentiatavhandling Uppsala Universitet. 2019.
Alinaghizadeh H, Tondel M, Wålinder R. Cancer incidence in northern Sweden before and after the Chernobyl nuclear power plant accident. Radiat Environ Biophys. 2014; 53:495–5042014
Alinaghizadeh H, Wålinder R, Vingård M, Tondel M. Total cancer incidence in relation to 137Cs fallout in the most contaminated counties in Sweden after the Chernobyl nuclear power plant accident: a register-based study. BMJ Open. 2016;6:e011924.
Auvinen A, Seppä K, Pasanen K. Chernobyl fallout and cancer incidence in Finland 1988–2007. Int. J. Cancer. 2014; 134, 2253–2263
Kurttio P, Sepp K, Pasanen K. Fallout from the Chernobyl accident and overall cancer incidence in Finland. Cancer Epidemiology. 2013; 37, 585–592.
Tondel M, Hjalmarsson P, Hardell L. Increase of regional total cancer incidence in north Sweden due to the Chernobyl accident? J Epidemiol Community Health. 2004; 58:1011–1016.
Tondel M, Lindgren P, Hjalmarsson P. Increased Incidence of Malignancies in Sweden After the Chernobyl Accident—A Promoting Effect? American Journal of Industrial Medicine. 2006; 49:159–168.

Molekylära ”signaturer” hos patienter med strålningsinducerad cancer?

Joniserande strålning kan ge cellskador som efter lång tid (åratal) leder till cancerinsjuknande, s k stokastisk strålskada. Det vore ytterst värdefullt om vi hos individuella cancerpatienter kunde fastställa om deras sjukdom förorsakats just av strålning, eller av helt andra faktorer. Där är vi inte ännu, men forskningen kring detta komplexa område är under snabb utveckling, inte minst inom molekylärgenetiken.

Vi lär oss alltmer om t ex strålningsutlöst produktion av cytokiner och andra nyckelsubstanser, vilka via intrikata signaltransduktionsförlopp förmår inducera DNA-skador med efterföljande celldöd via apoptos, autofagi, mm. Nya ”omics”-teknologier och förbättrade sekvenseringsmetoder med dramatiskt ökad kapacitet, till sjunkande kostnad, genererar nu allt fler lovande vetenskapliga rapporter inom detta område. Ett exempel är en nyligen publicerad tysk studie av patienter som exponerades för strålning i anslutning till Tjernobylolyckan och som senare utvecklade blodcancersjukdomen kronisk myeloisk leukemi, KML (Ernst 2020 – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31836850 ).

Forskarna genomförde i den studien en next generation sequencing (NGS, en metod för snabb sekvensering av DNA eller RNA)-baserad DNA-mutationsscreening på sparade blodutstryk från dessa patienter och jämförde dessa med utstryk från icke-bestrålade KML-kontrollpatienter. Författarnas fann att den ”Tjernobylassocierade” patientgruppen uppvisade fler och mer komplicerade mutationer än kontrollgruppen, och hävdade att specifika mutationsmönster kan komma att kopplas till individuell strålningsgenes bakom cancerinsjuknande.

Vår bedömning; Studien är intressant men har flera svagheter: de analyserade grupperna  var små, erhållna doser i ”Tjernobylgruppen” var ej redovisade, den nya metodiken är ej stabilt utvecklad ännu, etc. Rapporter som denna visar emellertid att den snabba teknologiutvecklingen sannolikt kommer att ge djupare insikter inom bl a tumörgenes inom en snar framtid, vilket också i nästa steg kan leda till en mer “skräddarsydd”, målstyrd behandling.