Organspecifik cancermortalitet – uppdaterade resultat från INWORKS

Vi har tidigare rapporterat om resultat från INWORKS-studien – en internationell kohortstudie av 308 297 kärnkraftsarbetare i Frankrike, USA och Storbritannien. Tidigare rapporter från studien har fokuserat på studiens uppbyggnad, död i icke-cancersjukdom samt cancermortalitet i kohorten. I den sistnämnda rapporten (Richardson et al 2015) noterade man en excess relative rate (ERR) på 47% per Gy (90% CI: 18-79%) för död i solid cancer. I en uppdaterad rapport från början av 2018 (länk) har man nu tittat på mortalitet från olika cancertyper. I kohorten noterades 17 957 dödsfall till följd av cancersjukdom (solida tumörer, data från dödsattester) och de vanligaste formerna utgjordes av lungcancer (5802 fall), tjocktarmscancer (1570 fall) och prostatacancer (1685 fall). Kumulativa doser till utvalda, relevanta organ uppskattades; exv för män fick lunga i medel 22,8 mGy, tjocktarm 22,8 mGy och blåsa (representerar dos till prostata) 23,4 mGy.

I den nu genomförda analysen har man använt sig av två olika statistiska metoder för att uppskatta risken för död i olika cancersjukdomar. Den första metoden var en maximum-likelihood-modell, där man alltså utan några a-prioriantaganden angett de parametervärden (dödsrisker, ERR) som maximerade sannolikheten att få de observerade värdena. Den andra metoden var en hierarkisk Poisson-regressionsmodell, alltså en Bayesiansk ansats som utgick från ett a-priori-antagande om en normalfördelning. Den senare modellen syftade enligt författarna till att ”stabilisera värdena” och fick framför allt betydelse för ovanliga cancerformer.

Vid de vanligaste förekommande cancertyperna gav de två modellerna relativt likvärdiga uppskattningar av cancerdödsrisken. I den första modellen noterades ett positivt samband mellan ERR per Gy av kumulativ dos för död i ett flertal cancrar (bla munhåle, matstrups-, magsäcks-, tjocktarms-, ändtarms-, bukspottkörtel-, lung- och sköldkörtelcancer). Det skattade ERR-värdet var dock negativt för cancer i lever och gallvägar, prostatcancer, blåscancer, njurcancer och hjärntumör. I den andra modellen noterades inga negativa värden och antalet extremvärden tenderade att minska.

ERR per Gy för de vanligaste cancrarna i INWORKS-kohorten var 0,56 för lungcancer, 0,25 för prostatacancer och 0,42 för tjocktarmscancer. Detta är något lägre jämfört med resultaten från Life Span Study av de japanska atombombsöverlevarna där ERR per Gy vid motsvarande sjukdomar beräknats till 0,67; 0,33 samt 0,49.

Vår kommentar: Risker vid exponering för lågdos strålning över lång tid är en intressant fråga. Artikeln är läsvärd och intressant och speglar även problematiken med eventuella okända övriga faktorer som kan påverka risk för cancer. Stråldoserna som rapporteras är generellt sett låga, det är ett begränsat antal fall med de olika sjukdomarna och de vanligaste noterade cancersjukdomarna i kohorten tillhör stora vanliga cancergrupper i samhället. Detta speglar svårigheten med att säkert tolka effekten från dessa mycket låga doser strålning, även i en mycket stor kohort. Svårigheten reflekteras även i författarnas omfattande arbete med förfinade och inte alldeles lättolkade statistiska metoder.

Barnleukemi i området kring Krümmel kärnkraftverk i Tyskland, en uppdatering

Debatten om hälsoeffekter pga användningen av kärnkraft i civila syften har pågått sedan detta användningsområde introducerades. Det blev särskilt uppmärksammat då man noterade tre leukemi-kluster i närheten av de nukleära anläggningarna Sellafield och Dounreay, UK samt Krümmel, Tyskland.

Avseende Sellafield och Dounreay finns ett stort antal publikationer där konklusionen är att det är osannolikt att strålexponering orsakade den observerade ökningen av leukemi hos barn. Detta finns bla beskrivet av Wakeford 2003 samt även beskrivet i den uppdaterade rapporten från COMARE (Committee on Medical Aspects of Radiation in the Environment) som vi tidigare refererat till.

I den nu aktuella artikeln, avseende noterade leukemikluster i Krümmel (B Grosche et al), presenterar man en översikt av de många riskfaktorer som undersöktes som möjlig orsak till klusterbildningen och man fokuserar på strålning men också på andra riskfaktorer för leukemiutveckling hos barn. Även resultat från epidemiologiska och cytogenetiska studier beskrivs. Ett antal expertgrupper inrättades av den tyska regeringen för att utreda orsakerna till denna ansamling av leukemifall. Artikeln bygger huvudsakligen på en slutrapport som skrivits av ordförandena i två av de vetenskapliga expertutskott som studerat detta, Wichmann och Greiser 2004, men analyser som gjorts utanför arbetet i dessa grupper beaktas också.
Krümmel kärnkraftverk startade 1984 och är en kokvattenreaktor som stängdes ner igen 2011, elproduktionen avbröts dock i juni 2007.

Man diagnostiserade 15 fall av leukemi (här har man även räknat in ett fall av aplastisk anemi) mellan åren 1989-2003. Barnen var <15 år (en ung vuxen, 21 år) och bodde inom en radie av 5 km från Krümmel kärnkraftverk.

I artikeln delar man in möjliga riskfaktorer i tre delar; undersökningar relaterade till strålning (mer detaljerat) och andra riskfaktorer för leukemiutveckling hos barn (mer kortfattat) och slutligen epidemiologiska studier.
I undersökningar relaterade till strålning redogör man för ett antal olika studier där en av de första studierna, publicerad i The Lancet (Schmitz-Feuerhake et al 1993), indikerade en ökad strålexponering hos vuxna boende i området efter analys av biologiska prover. I denna icke-blinda analys visade invånarna i Elbmarsch en statistiskt signifikant ökning av dicentriska kromosomer i perifera lymfocyter jämfört med kontrollerna. Detta föranledde en uppföljande större blindad studie med 30 barn från området Elbmarsch samt en kontrollgrupp. Här fann man ingen indikation för ökat antal dicentriska kromosomer hos barnen från Elbmarsch. Radioaktiva utsläpp från Krümmel kärnkraftverk och det närliggande kärnforskningscentret behandlades i detalj och utsläppen från båda dessa var långt under de tyska normerna. Inte heller analyser av jord i området indikerade ökad radioaktiv aktivitet. Radiokemiska analyser av träd som klipptes i Elbmarsch nära flodbankerna visade något förhöjda nivåer av tritium- och kol-14. Som jämförelse togs skivor från träd i ett område som ligger långt ifrån någon kärnanläggning (Celle i Niedersachsen, ca 9 mil söder om Krümmel och Elbmarsch). Nedfallet från atmosfäriska bombprovningar och från Tjernobyl – dock relativt låg i norra Tyskland och lägre än den från bombprovningen – sågs tydligt, men det fanns ingen indikation på ytterligare strålning efter att Krümmel kärnkraftverk startat och det var inte heller någon skillnad mellan områdena Elbmarsch och Celle. Man har också undersökt nivåer av strontium (Sr-90) och cesium (Cs-134 and Cs-137) i skelettet på kor, där nivån var lägre hos kor i närområdet jmf med kontrollgruppen samt innehållet av cesium i mjölk, vilket låg nära detektionsgränsen. Mätning av radon i 5 hus, visade att i alla, utom ett, var den årliga koncentrationen under 100 Bq m-3.

Andra riskfaktorer såsom kemikalier, ffa bensen, kontrollerades. Ett barn hade behandlats med cytostatika innan insjuknandet i leukemi, de övriga hade ingen medicinering eller behandling som kunnat kopplas till insjuknandet.

I den epidemiologiska genomgången har man bl a tittat på uppgifter från det tyska barncancerregistret (GCCR) samt den tidigare tyska demokratiska republikens cancerregister. Här hade inte noterats något ökat antal fall av barnleukemi uppströms längs floden Elbe. Åldersstandardiserad dödlighet åren 1982-1992 påvisade ingen ökning. Fall-kontrollstudier har genomförts i det aktuella området men även studier omfattande närområdet till alla Tysklands kärnkraftverk. Data från den senare nämnda studien har använts för en dikotom analys (boende inom 5 km resp utanför 5 km radie från kärnkraftverk) och avslöjade statistiskt signifikant oddsförhållande på 2,19 för alla kärnkraftverk. Studien inkluderade alla kända fall av barnleukemi hos barn under 5 år, mellan åren 1980 och 2003. Då man uteslöt de 30 fallen i Krümmel sågs endast en mindre förändring, odds ratio 1,96, fortfarande statistiskt signifikant.

Sedan 2007, då Krümmel slutade producera el, har endast två nya barnleukemifall observerats, vilket innebär att klustret inte har växt. Detta är tankeväckande men svårt att värdera eftersom det inte finns någon cancerstatistik för åren innan Krümmel startade.

Referenser till de olika studierna finns att finna i artikeln (B Grosche et al)

Vår bedömning: Artikeln ger en bra sammanfattning av de olika studier och undersökningar som gjorts avseende riskökning för barnleukemi i området kring Krümmel kärnkraftverk. Liksom författarna i artikeln skriver så instämmer vi i att orsaken till det tidigare leukemiklustret i området kring Krümmel kärnkraftverk får anses vara okänt. Inga tydliga bevis har hittills kunnat påvisas. Incidensen för barnleukemi i området kring Krümmel är nu jämförbar med genomsnittet i Tyskland.

Det lönar sig inte att piska en död häst

Den förhärskande åsikten rörande kärnkraftolyckan i Three Mile Island-verket (Harrisburg, Pennsylvania) 1979 är att denna inte orsakade några hälsoeffekter i befolkningen runt anläggningen. Detta berodde, enligt expertisen, på att utsläppen från TMI-2 begränsade sig till ädelgaser samt en liten andel jod, och resulterande stråldoser blott rörde sig om i genomsnitt mindre än 0,1 mSv och maximalt 1 mSv. Olyckan var kärntekniskt signifikant eftersom det blev en härdsmälta, men ur ren strålskyddssynpunkt begränsade den sig alltså till en arbetsplatsolycka (och även där med låga stråldoser och inga påvisade hälsoeffekter). Som ofta i sådana här sammanhang har det ändå förts fram misstankar om strålningseffekter i befolkningen, dels anknutet till anekdotiska observationer av olika sjukdomar, dels i epidemiologiska studier där man ansett sig ha funnit kluster av cancer. Dock har inga av dessa studier kunnat relateras till några observerade stråldoser.

Norman Aamodt (en pensionerad privatforskare och f d farmare) har i tidskriften Medical Hypotheses hävdat att det i olyckans inledande skede även förekom avsevärda utsläpp av Sr-89 i form av metallpartiklar, och att intag av sådana partiklar kunnat orsaka kroniska stråldoser i storleksordningen 500 mSv. Han menar att detta lett till en allmän överdödlighet på 170 000 fall i nordöstra USA till följd av radiogen immunosuppression samt en överincidens av cancer (”50% mer än väntat”) i Pennsylvania.

Artikeln genererade snabbt ett svar av Alfred Körblein, känd dels som inbiten kärnkraftsmotståndare och dels som omutligt saklig forskare. Han konstaterar att det inte är någon nämnvärt förhöjd cancermortalitet i Pennsylvania jämfört med USA i stort, och avfärdar därför Aamodts hela resonemang.

Vår kommentar: Detta meningsutbyte väcker en del tankar om granskning av nya och uppseendeväckande resultat. När sådana publiceras i ”fel” tidskrift (som i detta fall, där en strålningsvetenskaplig tidskrift hade varit det naturliga valet) bör man dra öronen åt sig. Det kan finnas legitima skäl, t ex tidskriften i fråga kan ligga närmare författarens huvudkompetens – eller, det måste erkännas, det kan vara svårt att få gehör för revolutionerande resultat i ”rätt” facktidskrift. Men det kan också vara så att en artikel refuserats i de ”rätta” fora för att den faktiskt inte håller måttet. En författare kan t o m avsiktligt välja ”fel” tidskrift för att kringgå saklig granskning. I vilket fall bör man vara extra vaksam eftersom redaktionen på ”fel” tidskrift sannolikt har svårare att välja passande reviewers för manusgranskning.

Den första fråga man ställer sig är kanske, ter sig resultaten rimliga? I Aamodts fall verkar det osannolikt att en så stor effekt som 170 000 extra dödsfall skulle ha passerat obemärkt i de dussintals stora epidemiologiska studier som genomförts efter TMI. För cancerincidens för Aamodt ett invecklat resonemang om fluktuerande frekvenser och menar att förekommande ”för låga” frekvenser måste bero på att radiogen immunosuppression lett till förtida död i andra sjukdomar bland personer som annars skulle dött i cancer; Occams rakkniv talar väl snarare för att omväxlande låga och höga frekvenser utgör slumpvariationer. Den påstådda orsaken, betastrålande partiklar, förefaller osannolik (det fanns partikelfilter) men inte totalt omöjlig (det gjordes ofiltrerade utsläpp och betamätningar saknas respektive är opublicerade).

Man kanske också frågar sig om författaren har någon intressekonflikt. Aamodt har inte själv kommenterat den frågan men minnesgoda läsare vet att hans hustru och han redan på 1980-talet bedrivit s k barfotaepidemiologi i syfte att visa på ett påstått canceröverskott efter TMI, och att detta avfärdats av andra forskare och myndigheter.

Till sist: Som ett experiment öppnar vi denna gång också för kommentarer från våra läsare. Vi mottar gärna synpunkter både på möjligheten att kommentera rent generellt, och på notisen ovan!

Uppdaterad rapport om barnleukemi i områden kring kärnanläggningarna i Sellafield och Dounreay, UK

Committee on Medical Aspects of Radiation in the Environment (COMARE) är en grupp experter inom hälsa som ger oberoende råd till departement och myndigheter i Storbritannien.

Syftet med den17:e rapporten från COMARE är att ge Depertment of Health och den Skottska regeringen en översyn av förekomsten av leukemi, non-hodgkin lymfom(NHL) och annan cancer hos unga upp till 25 år, i områdena kring Sellafield och Dounreays kärnanläggningar. Förutom stråldoser till den röda benmärgen, har man också analyserat eventuella risker för strålningsinducerad sköldkörtelcancer.

COMARE (1988, 1989, 1996) och andra, har tidigare gjort detaljerade kritiska granskningar som kommit fram till att de stråldoser som härrör från driften av kärntekniska anläggningar inte är tillräckligt hög för att orsaka en ökning av barnleukemi i Storbritanien. Trots detta finns historiskt erkända kluster av barnleukemi i områden kring Sellafield och Dounreay kärnanläggningar, som tenderer att stödja hypotesen att vissa inslag i dessa två anläggningar lett till en ökad risk för leukemi hos unga människor som lever i omgivningarna.

Den nu reviderade riskbedömningen drar även denna gång slutsatsen att stråldoserna i dessa populationer är alldeles för liten för att svara för det ökade antalet fall av leukemi och lymfom hos unga bosatta i dessa områden mellan 1963 och 1990. I rapporten har man också bekräftat tidigare rapporterad incidensökning av leukemi och NHL hos barn och unga (<25år) bosatta i Seascale (ca 3km från Sellafield) och i närheten av Dounreay 1963-1990. Däremot poängterar man att man från 1991 och fram till 2006 inte finner någon ökad incidens av cancer inom denna åldersgrupp eller i något av dessa områden.

Den förväntade incidensen av leukemi och NHL grundat på uppskattad stråldos vid tre olika kärnanläggningar saknar korrelation med den faktiska incidensen, vilket talar för att strålning inte kan vara den viktigaste faktorn för leukemi/NHL-utveckling i dessa områden.

Vår kommentar: I denna granskning har man återigen gått igenom de tidigare rapporterna från COMARE och kunnat bekräfta slutsatserna i dessa, vilket sannolikt betyder att använda riskestimat är tillförlitliga. Man kan också konstatera att den tidigare uppmätta ökade risken för leukemi hos barn/unga fram till1990 konfirmeras men att någon riskökning från 1991 till 2006 inte kan bekräftas.

Uppdaterad studie av franska urangruvarbetare

Franska forskare följer kontinuerligt en kohort av urangruvarbetare och redovisar i en ny rapport en uppföljning över 35 år fram till 2007. Kohorten är med sina 5086 personer inte den allra största gruvarbetarstudien men den är väl karakteriserad i bemärkelsen få bortfall (0,8%) och få dödsfall med okänd orsak (3%). En svaghet är att rökvanor endast är kända för en mindre del av kohorten.

Uppföljningen bekräftar, föga förvånande, den välkända risken för radoninducerad lungcancer, och i en mindre delstudie där rökvanor hade kontrollerats kvarstod en signifikant effekt av radon. Även mortaliteten i njurcancer är förhöjd i kohorten, men förefaller inte vara korrelerad till radon eller andra radioaktiva ämnen i gruvarbetet. Det fanns också tecken till samband (”a borderline significant excess”) mellan radonexponering och hjärn- och CNS-cancer, men författarna framhåller att den kopplingen måste tolkas med försiktighet.

Barnleukemi runt kärnkraftverk

Vi har tidigare redovisat kunskapsläget beträffande eventuellt förhöjd frekvens barnleukemi runt kärnkraftverk och den ofta rätt högröstade debatten i ämnet.

En workshop ordnad av den EU-gemensamma forskningsplattformen MELODI sammanställde befintliga studier, konstaterade att kunskapen fortfarande är otillräcklig och rekommenderade:

  • Noggrann övervakning av leukemiincidensen, inte bara runt kärnkraftverk
  • Harmoniserade metoder för dosuppskattning
  • Uppdelning på och angivande av olika leukemisubtyper
  • Forskningssamordning via en internationell arbetsgrupp
  • Analys av leukemiförstadiers prevalens
  • Fastställande av samband mellan leukemi och immunfunktion, inklusive genomsekvensering med sikte på eventuella virussekvenser
  • Länkning av epidemiologiska och experimentella studier
  • Nya epidemiologistudier bör endast genomföras om de innefattar nya komponenter, t ex länkar till patogenesen, och biologiska prov bör alltid tas med tanke på eventuella biomarkörer.

Enligt vår bedömning är allt detta kloka och välmotiverade råd, fast än så länge delvis fromma förhoppningar. Om MELODI ställer motsvarande krav vid fördelning av forskningsmedel ökar sannolikheten att råden kommer att beaktas.

Flygare och melanom – en strålningsrisk?

I en uppmärksammad metaanalys har en grupp forskare i USA och Europa sammanställt resultaten av 19 studier (utvalda bland över 3500 referenser) med över 266 000 piloter och kabinpersonal, och finner att melanomincidensen, baserat på 14 av studierna, är ungefär dubbelt så stor som för befolkningen i stort (SIR=2,21 med P<0,001; något högre för de 12 pilotstudierna än för de 2 avseende kabinpersonal). Mortaliteten i malignt melanom tycktes vara eventuellt förhöjd för piloter (SMR=1,83 men med P=0,33 baserat på 4 av studierna, medan ingen ökning kunde anas för kabinpersonal (SMR=0,90 baserat på 2 studier). Metaanalysen initierades utifrån vetskapen att både kosmisk joniserande strålning och UV-strålning har högre nivåer på flyghöjd än vid marken. Båda dessa strålningstyper kan orsaka melanom.

En styrka med metaanalysen är att den koncentrerats till en cancerform (de flesta av de underliggande artiklarna behandlar en hel rad olika sjukdomar). Som alla metaanalyser har den dock osäkerheter och de redovisas rätt utförligt i artikeln; bl a har det inte gått att normera materialet för variationer i flygtid vilket troligen är en bidragande orsak till en märkbar heterogenitet i materialet. Tillskottet i effektiv dos av joniserande strålning till flygande personal rör sig om några mSv om året, jämförbart med dosen till exponerad personal i sjukvård eller kärnteknisk verksamhet. Vad gäller UV-strålning är strålnivån på flyghöjd i grova drag dubbelt så hög som vid marken, men den kan endast nå in i flygplanet via fönstren och torde endast påverka hudområden som inte täcks av kläder.

Författarna konstaterar att metaanalysenen tydligt visar på en något högre melanomincidens bland flygande personal. De uttalar sig klokt nog mycket försiktigt om eventuella orsakssamband mellan strålningen och melanomökningen, men nämner att UV-dosen kan tänkas ha bidragit till melanomfrekvensen.

Vår bedömning är att metaanalysen är en intressant iakttagelse men inte i sig ger något underlag för slutsatser om strålningsrisk för flygande personal. Det är helt enkelt svårt att påvisa strålningsrisker epidemiologiskt eftersom risken är jämförelsevis liten, och trots ett ambitiöst upplägg finns det för många osäkerheter här.