Uppdaterade data på effektiva doser vid medicinska diagnostiska undersökningar

Vilar-Palop och medförfattare publicerade november 2016 en uppdaterad review av effektiva doser vid radiologiska undersökningar (bl a CT och fluoroskopi) för både barn och vuxna. Denna nya genomgång bygger på 27 artiklar och 5 web-referenser som publicerats sedan 2007 och man har tittat på 378 värden från de 20 vanligaste undersökningarna (bl a CT-thorax, -buk, -bål, -skalle, -rygg samt interventionell kardiologi (PTCA), slätröntgen och fluoroskopi). Man extraherade data och kategoriserade data med avseende på vilken viktning som studierna använde; ICRP 60 (74% av studierna) respektive ICRP 103 (26% av studierna). Vidare delades data in i olika ålderskategorier (<1 år, 1-5 år, 6-10 år, 11-15 år samt vuxna). Den effektiva medeldosen beräknades dels med ICRP 60 för alla åldersgrupper, dels med ICRP 103 för vuxna. Minimidosen, maxdosen, ”interquartile range” och standarddeviationen beräknades om det fanns mer än två värden för en undersökning och ICRP-viktning. Resultaten jämfördes med två tidigare publicerade artiklar.

För vuxna visade ICRP 103 lägre värden jämfört med beräkningar utförda med ICRP 60 för alla undersökningar undantaget mammografi. Några exempel som presenterades är CT-buk (ICRP 60: 8,1mSv (5.1-11,7) vs ICRP 103 6,8mSv (5,6-8)), CT-skalle (ICRP 60: 1,8mSv (1,4-2,6) vs ICRP 103 1,7mSv (0,9-2,6)) och PTCA (ICRP 60: 19,5mSv (7,4-48,6) vs ICRP 103 7,2mSv (NA)). För de olika barnkategorierna varierade doserna stort mellan dem. Effektiv dos vid pediatriska CT-undersökningar var dock ungefärligt jämförbara med CT-undersökningar för vuxna (undantag CT bål). Effektiv dos vid fluoroskopiundersökningar på barn var dock klart lägre än rapporterad effektiv dos hos vuxna; bariumlavemang 2,3 mSv hos barn vs 5,8mSv hos vuxna, intravenös urografi 0,5-1,0mSv hos barn vs 3,5 mSv hos vuxna.

Författarna diskuterar den bakomliggande orsaken till skillnaden i effektiv dos uppskattad med ICRP 60 och ICRP 103 och gör den bedömningen att minskningen i dos (i genomsnitt ca 30%) är betydligt större än vad som kan förklaras av den förändrade viktningen (ca 5%). De finner också att skillnaden inte heller är relaterad till ett antal andra studerade parametrar såsom ekonomiska resurser i olika länder där studierna genomfördes, år för publikation eller antalet patienter. Troligtvis finns en bakomliggande faktor: den som väljer att använda vikter enligt den nyare ICRP-rekommendationen har förmodligen också större kunskap om samtliga aspekter som rör beräkning av effektiv dos och optimering.

Vår bedömning: denna review ger en uppdaterad bild över effektiv dos vid medicinska radiologiska undersökningar och liksom författarna påpekar, har doserna för de enskilda undersökningarna över tid minskat. Samtidigt är det allt vanligare med radiologiska undersökningar (ffa CT) vid medicinska utredningar vilket sammantaget leder till en ökad kollektivdos. Review-artikeln visar tydligt vikten, vid en eventuell jämförelse mellan data och litteraturen, av att använda adekvat beräknat jämförelsematerial (ICPR 60 eller ICRP 103).

VÄRLDSOMFATTANDE EPIDEMI AV TYREOIDEACANCER? EN EFFEKT AV ÖVERDIAGNOSTIK

Gästinlägg av:
Christel Hedman
Specialistläkare i onkologi, med klinisk och forskningsmässig erfarenhet av tyreoideacancer
Medlem av Socialstyrelsens RN-medicinska expertgrupp

I augusti 2016 publicerades en artikel av Vaccarella et al – angående den snabbt ökande incidensen av tyreoideacancer. Flera studier har visat en dramatisk ökning av tyreoideacancer de senaste årtiondena, huvudsakligen en ökning av små papillära tyreoideacancrar. Trots detta ligger mortaliteten oförändrad. Den snabbaste ökningen har skett i Korea, där tyreoideacancer är den vanligaste cancersjukdomen bland kvinnor. Incidensen har ökat från 12.2 till 59.9 per 100 000 personer mellan perioderna 1993-1997 och 2003-2007. Introduktionen av nya undersökningsmodaliteteter, som ultraljud, datortomografi magnetresonanstomografi, leder till ökad diagnostik av små indolenta tumörer.

Syftet med denna studie var att uppskatta överdiagnostik av tyreoideacancer de senaste årtiondena, alltså diagnostik av tumörer som inte skulle ge symtom eller leda till döden om de förblev oupptäckta. Detta gjordes med hjälp av cancerregister, där dagens incidenskurvor jämfördes med incidens på 1960-70 talet, dvs innan ultraljudsdiagnostik infördes. Historiska incidenssiffror användes för att uppskatta tumörer som skulle ha upptäckts endast genom palpation. Incidensen av tyreoideacancer har ökat framför allt hos medelålders personer, så att incidenskurvan har fått en inverterad U-form istället för en exponentiell form.

Ifall ingen överdiagnostik skulle ha skett skulle incidensen bland kvinnor ha varit 228000 lägre i USA, 65000 i Italien och 46000 i Frankrike under åren 1998 -2007. I de nordiska länderna skulle 6000 färre kvinnor ha diagnosticerats med tyreoideacancer. Under åren 2003-2007, bedöms 90% av alla fall av tyreoideacancer hos kvinnor i USA bero på överdiagnostik. Motsvarande siffror i Sydkorea är 70-80% och i de nordiska länderna 50%. Hos män bedöms överdiagnostiken inte vara lika uttalad och incidenspiken kommer vid en högre ålder. Överdiagnostiken bedöms ha ökat tom 2007, och tros fortsätta öka, trots att nyare siffror inte är tillgängliga.

Det finns ingen evidens som talar för att nya riskfaktorer eller kända riskfaktorer har ökat, således bedöms ökningen till största delen bero på överdiagnostik. De flesta patienterna med tyreoideacancer genomgår därtill potentiellt skadlig behandling, som total tyreoidektomi, lymfkörtelutrymning och radiojodbehandling, trots att många av de små nyupptäckta tumörerna inte skulle leda till döden. Som en följd av detta har nya riktlinjer utarbetats, som rekommenderar en mer försiktig förhållning till behandling. Därtill rekommenderas att screening för tyreoideacancer inte skall genomföras och att utredning av små oklara tumörer, < 1 cm, inte skall genomföras.

Vår bedömning: Med tanke på den ökande incidensen av tyreoideacancer även i Sverige är det rimligt att undvika onödig utredning av små tumörer och screening rekommenderas ej (Nationellt vårdprogram sköldkörtelcancer).

Mortalitet bland deltagare (militärer) vid kärnvapentester inom PLUMBBOB och SMOKY

1957 genomförde USA en serie kärnvapentest (30 stycken) som namngavs PLUMBBOB. I PLUMBBOB ingick bl a SMOKY, ett kärnvapentest som detonerade vid teststället i Nevada. År 1979 utvärderades de veteraner som deltagit vid SMOKY och man kunde konstatera att de hade en ökad risk för leukemi. Detta konfirmerades i ytterligare tre studier i vilka man såg en signifikant ökning av kronisk myeloisk leukemi (KML) samt icke-signifikanta ökningar av malignt melanom, cancer (i genitalia, i öga, i ögonhålor, i hjärna och i nerver) och blodsjukdomen polycytemia vera. Säkra uppgifter om exponering för strålning var dock begränsade och den ökade risken var därför inte utvärderad i relation till stråldos. Resultaten ledde dels till att lågdos-strålning uppmärksammades som ett carcinogen, dels till att veteraner kunde få kompensation för möjligt strålinducerade sjukdomar. Caldwell et al publicerade i september 2016 en uppdatering av resultaten fram till år 2010 (53 år efter testet) av mortalitet för deltagarna i SMOKY (90% av orginalkohorten återfanns) samt PLUMBBOB (95,3% av orginalkohorten återfanns). Data på vitalstatus samt dödsorsak och bidragande dödsorsak insamlades via olika register. I SMOKY-kohorten återfanns 2892 individer med känt vitalstatus (1793 döda, 1099 vid liv, 128 vitalstatus ej känt) och i PLUMBBOB (SMOKY exkluderat) återfanns 8751 individer med känt vitalstatus (5743 döda, 3008 vid liv, 448 vitalstatus ej känt). Stråldoser erhölls från Nuclear Test Review Program Information System (NuTRIS) samt från ett antal dokument som sammanställts för att estimera dos i samband med utdelning av kompensation till veteraner. Statistiskt använde man sig av standardized mortality ratios (SMRs) analyser för att jämföra antalet observerade dödsfall med antalet förväntade.

Doser i kohorterna: i SMOKY hade 70,7% erhållit <5mSv, 23,9% erhållit 5-19mSv och 5,3% 20-908mSv. Motsvarande siffra för PLUMBBOB (ej SMOKY inkl) var 64,0%, 24,9% samt 8,4%. Över hela uppföljningsperioden (1957-2010) hade deltagarna i PLUMBBOB (exklusive SMOKY) signifikant lägre risk (SMR signifikant lägre än 1,0) för död (alla anledningar) samt för att avlida i ett antal specificerade sjukdomar/orsaker t ex hjärtsjukdom, cancer, diabetes, levercirrhos, självmord, icke-maligna sjukdomar i luftvägar och njurar. I kontrast till detta hade deltagare i SMOKY över hela uppföljningsperioden större sannolikhet (SMR signifikant större än 1,0) för död samt att avlida i cancer, cancer i luftvägarna, leukemi (ej KLL), icke-maligna njursjukdomar samt olyckor. Ej-KLL-leukemi (SMR = 1,89, 95%CI1,24-2,75, n=27) utgjordes ffa av myeloisk leukemi och man kunde även observera att ökningen av ej-KLL-leukemi fanns ända till 2010, men minskade under slutet av uppföljningsperioden. Jämfört med PLUMBBOB-kohorten hade SMOKY-kohorten procentuellt  inkluderat mer armépersonal, fler män, fler ≤24 års ålder, fler med en stråldos <5mSv och fler som  endast deltagit i ett kärnvapentest. Intressant nog, visade en internanalys av fallen med non-KLL-leukemi i SMOKY att dessa fall var fördelade över hela dosspannet och att ökad dos till röd benmärg inte ökade risken för non-KLL-leukemi. Baserad på en linjär modell uppskattades en excess relative risk per mGy till -0,05(95%CI-0,14;0,04).

Vår kommentar är att vi instämmer i författarnas konklusion att den observerade ökningen av non-KLL-leukemi i SMOKY-gruppen kan ha uppkommit slumpmässigt pga litet antal fall alternativt pga små bias- och/eller livsstilsfaktorer såsom hög användning av tobak hos inkluderade män. En kommande större studie, där PLUMBBOB ingår som en av åtta kohorter av veteraner som arbetat med atombomber, väntas kunna ge en klarare bild av kopplingen mellan strålning från radioaktivt nedfall, leukemi och cancer i dessa grupper.

Doser i epidemiologiska studier efter Tjernobyl – är de tillförlitliga?

I april 2016 hade 30 år förflutit sedan kärnkraftsolyckan i Tjernobyl – den allvarligaste i sitt slag där stora mängder av radioaktiva ämnen (huvudsakligen 131I, 133I, 134Cs, 137Cs och  132Te) släpptes ut. Områden i Vitryssland, Ukraina och västra delen av Ryssland kontaminerades och allmänhet som befann sig i kontaminerade områden samt de som arbetade med olyckan (både akut och i efterförloppet) vid Tjernobylområdet och inom en radie på 30 km från kärnkraftverket var potentiellt exponerade. Strålinducerad sköldkörtelcancer och andra sköldkörtelsjukdomar, till följd framför allt av intag av 131I i mjölk, mjölkprodukter och bladgrönsaker, är de sjukdomar som huvudsakligen har utvärderats i analytiska studier av allmänheten. Hos arbetare har man förutom sköldkörtelsjukdomar även undersökt leukemi och gråstarr.

Flera stora ekologiska och analytiska epidemiologiska studier har genomförts efter olyckan för att utvärdera hälsoeffekterna. I en utförlig reviewartikel av Drozdovitch et al  går man igenom tillförlitligheten av de individuella dosestimeringarna i de analytiskt epidemiologiska studierna (kohort-eller fall-kontroll studier). Grundfrågan är hur väl man har kunnat skatta exponeringen för strålning eftersom associationen mellan exponering och hälsoutfall är direkt avhänging denna parameter. Artikeln går igenom metodiken för dosestimering hos individer i de analytiskt epidemiologiska studierna samt dess osäkerheter. Det är en omfattande artikel på ca 30 sidor där författarna först redogör för studier av allmänheten (uppdelade i olika grupper baserade på hur säker kännedom man haft om olika individers exponering samt om osäkerheter i dosuppskattning för olika individer) och därefter studier av arbetare. I diskussionsdelen av artikeln jämför man metodiken för dosestimeringarna i de Tjernobylrelaterade studierna med uppskattningarna i andra analytiska studier av lågdos-strålning med avseende på osäkerheter och tillförlitlighet. Författarna belyser även luckor i metodiken med förslag till förbättringar för dosimetri för post-Tjernobylstudierna.

Efter en mycket detaljerad och diger genomgång av dessa studier är den sammantagna bedömningen av artikelförfattarna att de individuella doserna är beräknade med relativt hög grad av trovärdighet och välbeskrivna osäkerheter samt att de är i överensstämmelse med många andra ”icke-Tjernobyl studier”. De största styrkorna med de epidemiologiska studierna efter Tjernobyl utgörs av att de bygger på ett stort antal mätningar och att man har gjort omfattande ansträngningar för att utvärdera osäkerheter associerade med dosestimeringar. Detta till trots finns dock luckor i metodologierna och man presenterar möjliga förbättringsförslag av dosestimeringarna.

Vår bedömning: Artikeln är en utomordentligt värdefull genomgång av problem och möjligheter i strålningsepidemiologiska undersökningar, och bör studeras noga av den som vill kommentera (eller rentav utföra) sådana studier. Analysen av dem som utsattes för strålning i samband med Tjernobyl-olyckan kommer otvivelaktigt att ge viktig information om strålningsrisker – men det kommer att ta flera decennier innan vi har den slutgiltiga informationen (t o m kohorten av överlevande från Hiroshima och Nagasaki utvecklas ju fortfarande).

Radoninducerad hyperplasi i bronker – effektiv adaptering till strålning för att reducera lokal dos till bronkepitelet

Kronisk inflammation och celldöd kan leda till hyperplasi (ökat antal celler) i påverkad vävnad. Inhalerat radon fördelar sig heterogent i luftvägarna med ansamling av radon i ”deponerings-hot spots”, ofta lokaliserade vid bronkdelningar. Dessa områden kommer att få högre doser av alfastrålning när radon/förstadier till radon sönderfaller och man har tidigare föreslagit att dessa områden kan utveckla radoninducerad hyperplasi med förtjockning av epitelet och omorganisation av vävnadsuppbyggnaden som följd. En intressant följdfråga som uppkommer är hur denna förtjockning av epitelet samt förändring i vävnadsuppbyggnaden med eventuell omlokalisering av strålkänsliga targetceller kommer att påverka vävnadens känslighet för strålning från radon?

Madas har i en studie från 2016 försökt att undersöka de mikrodosimetiska konsekvenserna av radoninducerad hyperplasi i basalceller. Han har utgått från epitelmodeller av beräkningstyp där modellerna är uppbyggda av sex olika typer av sfärer lokaliserade i en rektangulär kub. Sfärerna representerade cellkärnan från sex olika celltyper och den rektangulära kuben representerade en del av epitelet i en större bronk. Celltäthet av olika celltyper på olika djup i epitelet baserades på tidigare publicerade resultat. Basalcellshyperplasi framställdes genom olika modeller med gradvis ökad mängd basalceller samt ökad epiteltjocklek. Mikrodosimetrin för alfa-partiklar utfördes med en egenutvecklad Monte-Carlo kod och absorberad dos beräknades med ledning av antalet alfa-sönderfall per ytenhet. I studien kunde man se att den genomsnittliga vävnadsdosen, antalet ”träffar” på basalceller samt dosen till basalcellerna minskade med ökad tjocklek på hyperplasin och hyperplasin kan därmed resultera i en basalcellspool som är skyddad mot alfastrålning. Således kan de mikrodosimetriska följderna av en pågående exponering påverkas av tidigare exponeringar och även biologiska och hälsorelaterade effekter skulle kunna påverkas av tidigare strålning.

Man kan således likna detta vid ett slags adaptering till strålning på vävnadsnivå. Till skillnad dock från ett klassiskt adaptivt svar till strålning finns dock en del olikheter: 1) denna adaptering sker på vävnadsnivå (ej cellulär), 2) minskad biologisk skada är en konsekvens av minskad stråldos (ej samma dos med minskad cellulär skada) och 3) dosen som utlöser det adaptiva svaret (”priming dose”) är inte nödvändigtvis låg. På samma gång som författaren påpekar de potentiellt skyddande egenskaperna med hyperplasi lyfter han även problemet att hyperplasi i sig skulle kunna medföra en ökad risk för stokastiska effekter, t ex cancer, eftersom hyperplasin åtföljs av en ökning i preneoplastiska progenitorceller.

Mot bakgrund av denna form av adaptivt svar på strålning diskuterar författaren även huruvida ”dose and dose-rate effectiveness factor” (DDREF) är tillämplig. Konventionellt har ansetts att glesjoniserande strålning har större effekt vid hög dosrat, med DDREF=2 som tumregel för praktiskt strålskyddsarbete. Som författaren påpekar är detta f n ifrågasatt eftersom viss epidemiologi inte tyder på någon DDREF. Vad mera är, tätjoniserande strålning har ofta en ”reverse dose-rate effect” (DDREF<1). En sådan ses även epidemiologiskt för lungcancer hos urangruvarbetare, och författaren påpekar att induceringen av hyperplasi (underförstått, inte bara ”klassiska” effekter av tätjoniserande strålning i celler) kan tänkas ha bidragit till detta.

Lokaliseringen av strålkänsliga målceller skulle, avslutar författaren, på grund av hyperplasin kunna ändras under långdragen exponering och medföra att dosimetrimodeller som endast beaktar ”normala” förhållanden inte längre är giltiga; något som kan vara aktuellt att ta hänsyn till även vid interna exponeringar som ofta är kroniska (underförstått, tabulerade doskoefficienter som anger väntad dos efter ett visst intag skulle kunna vara missvisande för alfastrålande radionuklider).

Vår bedömning: Den här artikeln påminner framför allt om hur komplicerad verkligheten kan vara jämfört med de förenklade modeller som används i vardaglig riskbedömning. Strålning påverkar inte bara celler utan också vävnader, och det kan påverka dosberäkningar. Dosratens eventuella betydelse för strålningens effektivitet (skadlighet) är också både omtvistad och invecklad. Ännu kvarstår således en osäkerhet om den verkliga riskens storlek. Epidemiologiska studier visar dock att den för strålskydd vedertagna riskfaktorn, ca 5% per Sievert, säkert återspeglar rätt storleksordning.

Radiation effects and sources – publikation från UNEP

FN:s miljöprogram (UNEP, The United Nations Environment Programme) hjälper länder att genomföra en miljövänlig politik och praxis. Att hjälpa allmänheten att förstå strålning och hur den påverkar livet på den här planeten tillhör en av huvuduppgifterna för UNEP. UNEP har nyligen producerat en broschyr ”Radiation effects and sources”, som riktar sig till allmänheten och innehåller tre delar: Vad är strålning? Hur påverkar den oss? Var kommer strålning ifrån?

I den första delen går man, på ett enkelt och sakligt sätt, igenom olika typer av strålning, hur man mäter strålning och de olika enheterna för detta. I del två beskrivs översiktligt hur strålning kan leda till DNA-skador och celldöd, något som också utnyttjas vid terapeutisk behandling av cancer. Tidiga effekter som akut strålsjuka (ARS = acute radiation syndrome) och senare effekter såsom utveckling av olika typer av cancer samt påverkan på växter och djur tas upp. I den sista delen talar man om extern/intern, naturlig/artificiell, kosmisk/markbunden strålning. Användning inom medicin, kärnkraft, kärnvapen samt industri tas upp och man nämner också kort om de större olyckorna i Tjernobyl och Fukushima.

Internetbaserad information från ICRP till personal i hälso- och sjukvård om risker och nytta med medicinska undersökningar med joniserande strålning

Internet är en ovärderlig källa för kunskap, men för att informationen skall vara användbar måste den vara bra och tillförlitlig – ett enkelt men viktigt faktum. International Commission on Radiological Protection (ICRP) har nu gjort en uppdatering av sin egen webbaserade modul från 2001 ”Radiation and your patient: a guide for medical practioners” (översättning ung: ”Strålning och din patient – en guide för medicinsk personal). År 2016 publicerade Demeter et al en artikel om hur man praktiskt genomfört denna uppdatering samt resultat i korthet. Metoden bestod i att man granskade både den tidigare, egna versionen från 2001 men även andra webbaserade, respekterade informationskällor t. ex. www.iaea.org; www.unscear.org, www.who.int/ionizing _radiation/en/)  samt ”peer-reviewed” källor. Denna uppdaterade webinformation från ICRP vänder sig till hälso- och sjukvårdspersonal, med fokus på anställda inom primärvården, och är skriven i ett ”frågor-och-svar format” som tar fasta på praktiska frågor om strålsäkerhet inom medicin. Man tar upp frågor om risk och nytta kring en rad medicinska områden där joniserande strålning används idag, inte bara traditionell bilddiagnostisk, utan även det bredare området nuklearmedicin samt radioterapi, inklusive den mindre men mer målstyrda terapigrenen radiofarmaceutika. Dokumentet diskuterar även tankegångar kring risker för specifika subgrupper av patienter (t ex gravida kvinnor, barn, ammande kvinnor), allmänt om strålning mm.

Vår reflektion över detta webbaserade dokument är att det är lättläst, mycket praktiskt orienterat och tar upp relevanta frågor och torde därför vara till stor nytta för hälso-och sjukvårdspersonal över hela världen. Demeter et al påpekar i sin artikel mycket adekvat att det är viktigt att webbaserad information bibehålls relevant och på en lagom nivå för mottagaren och vår bedömning är att detta i dagsläget har lyckats.

INWORKS – styrkor, svagheter, tolkningar

Vi har under de senaste veckorna rapporterat från två publikationer över INWORKS-studien – en epidemiologisk studie som undersöker cancermortalitet hos kärnkraftsarbetare som exponerats för låga stråldoser under lång tid. Studien har väckt stort intresse och genererat flera kommentarer, bl a från Mark Little vid US National Cancer Institute och från det europeiska konsortiet för lågdosforskning MELODI . Kommentarerna sammanfattar studiens viktigaste resultat och diskuterar styrkor (bl a stor kohort, högt antal cancerrelaterade dödsfall, generellt sett fullödiga data över strålexponering, hög statistisk ”power”) och begränsningar i studien (avsaknad av individdata för andra potentiella riskfaktorer för cancer (t ex rökning, asbest), avsaknad av data på cancerincidens samt potentiellt osäkra data över strålexponering p g a äldre teknik). Båda kommentarerna poängterar att INWORKS bidrar till den ökande kunskapen om sambandet mellan låga doser och cancerrisk och att den iakttagna riskökningen inte drivs av otillförlitliga extrapoleringar (från höga doser, nämnt av MELODI, eller från extrema datagrupper, nämnt av Little).

Båda de nämnda kommentarerna tar upp frågan om hur doshastigheten påverkar risken. Det är väl känt från experimentella studier att glesjoniserande strålning ofta har högre (och ibland betydligt högre) Relativ Biologisk Effektivitet (RBE) om en dos ges med hög hastighet än om samma dos ges med låg dosrat, alltså utspritt under längre tid. Epidemiologiska studier har gett en varierande bild av dosratens betydelse när människor exponerats, med t ex olika RBE för olika organ. För att ta hänsyn till dosratens effekt rekommenderar ICRP en ”Dose and Dose Rate Effectiveness Factor” (DDREF) på 2, vilket används i IAEAs och EUs Basic Safety Standards och därmed också i svenskt strålskyddsarbete.

Riskökningen för död i cancer i INWORKS-studien, där dosraten varit låg, tycks dock vara i samma storleksordning som den i Life Span Study-kohorten av atombombsöverlevare från Japan som ju utsattes för höga doser under mycket kort tid. INWORKS-författarna och MELODI pekar därför på att det kanske inte är relevant att tillämpa någon DDREF. Little menar dock att en DDREF=2 fortfarande kan vara riktig eftersom kärnkraftsarbetarna i INWORKS-studien utsatts för strålning med ett ”farligare” energispektrum än atombombsöverlevarna.

Vidare påpekar MELODI att det fortfarande finns osäkerheter gällande 1) risk för cancer vid doser vid några 10-delar av mSv, 2) strålkänslighet för olika vävnader samt 3) individuell strålkänslighet. Little nämner att den observerade riskökningen är modest, för genomsnittligt strålningsarbete tycks livstidsrisken för dödsfall i solid cancer röra sig om ca 0,1% utöver basnivån på ca 25% cancerdödsrisk – men drar också slutsatsen att det är lika uppenbart att det är osannolikt att risken skulle vara noll.

Vår bedömning är att samtliga fyra artiklar är mycket intressanta; studien är baserad på en stor kohort med lång uppföljning och visar ett samband mellan exponering för lågdos-strålning över lång tid och död i cancer.  Detta är en central fråga i strålskyddet och högaktuell mot bakgrund av den ökade trenden av kollektivdos vid medicinska undersökningar. Parallellt med detta påpekande bör man även belysa att den procentuella andelen dödsfall i studien p g a solida cancrar som man beräknade bero på strålningen uppgick till endast ca 1% (209 av 19 064 dödsfall; med högre genomsnittsdoser än de som är vanliga idag). Sammantaget belyser dessa fynd den komplexa medicinska vardagen där diagnostiska radiologiska undersökningar som utgör ett viktigt redskap i utredningar av potentiellt livshotande sjukdomar även har en baksida med ”biverkningar på populationsnivå/stochastiska biverkningar”. För den enskilda individen måste dessa eventuella bieffekter alltid vägas mot nyttan av en undersökning, vilken kan vara direkt livsräddande. Fynden i studien belyser och betonar vikten av att indikationen för varje medicinsk undersökning skall vara väl underbyggd och motiverad. Förutom de två redan publicerade analyserna av materialet i INWORKS inväntar vi även med spänning kommande analyser av risker vid lågdos-, låg dosrat-strålning från denna kohort.

INWORKS – LÅGDOS STRÅLNING OCH RISK FÖR LEUKEMI

I en andra artikel av resultat från INWORKS-studien (se tidigare inlägg), har Leuraud et al  i samma kohort analyserat dödsfall i leukemi, lymfom och multipelt myelom till följd av extern lågdos- extern strålning. Exponeringen som bedöms i den här artikeln utgörs av dos till röd benmärg (i kohorten registrerades i medel 1,1mGy per år, kumulativ mediandos 2,1mGy och kumulativ medeldos 15,9mGy med 90:e percentilen 40,8mGy). Man registrerade 531 dödsfall pga leukemi (ej kronisk lymfatisk leukemi=KLL), 814 pga lymfom och 293 pga multipelt myelom. 53% av dödsfallen i leukemi (ej KLL) återfanns hos personer med exponering <5mGy. Excess relative risk för död i leukemi (ej KLL) var 296% per Gy (90%CI:117-521%) där kronisk myeloisk leukemi stod för den största riskökningen (excess relative risk 1045% per Gy (90%CI:448-1965%). Justering för intern kontaminering samt för socioekonomisk status hade endast liten effekt på ERR. Exklusion av personer som erhållit exponering för neutroner ledde till ERR 419% per Gy (90%CI:142-780%; n=453 dödsfall) för leukemi (ej KLL). Författarna har även i denna analys av kohorten kommit till slutsatsen att ett linjärt dos-respons samband råder mellan kumulativ dos och risk för död i leukemi (exkluderande KLL) hos vuxna som utsatts för låga doser. Sammantaget konkluderar författarna att denna analys ger ett starkt bevis för kopplingen mellan exponering för lågdos strålning över lång tid och leukemi.

ICRP-publikation 131: Stamcellers biologi med avseende på carcinogenes – strålskyddsaspekter

I denna intressanta rapport ges en sammanfattning av stamcellers/progenitorcellers reaktion på strålning med avseende på stokastiska effekter. Rapporten har tre huvudsakliga syften: 1) att ge en översikt av biologin och strålbiologin för stamceller med hänsyn till mekanismen för strålinducerad carcinogenes, 2) att jämföra svaret på strålning för stamceller och associerade celler i olika vävnader med hänsyn till risk för cancer och att kartlägga de olika cellernas roller, samt 3) att resonera kring hur man utifrån kunskap om stamcellers/progenitorcellers biologi, deras svar på strålning och deras benägenhet för cancerutveckling efter strålning, kan använda data från homogena akuta strålexponeringar för att utvärdera stokastiska risker vid olika scenarion. För att utvärdera frågor som sedan länge är av stort intresse för ICRP (t ex dos-rat-effekter, lokalisation av targetceller, riskfaktorer för olika vävnader och ålderberoende känslighet för strålning) är rapporten uppdelad med avseende på stamceller i olika organsystem – blod, bröst, sköldkörtel, gastrointestinalkanal, lunga, hud och skelett.

Av rapporten framgår att den största kunskapen om biologin och radiobiologin för stamceller och progenitorceller härrör från vävnader som förnyas snabbt, t ex tarmslemhinna och benmärg, men i alla vävnader som diskuteras i rapporten finns stamcellspopulationer med en komplicerad hierarki av olika celltyper med olika strålkänslighet. Författarna anser att ”targetcellen” för cancerutveckling finns i en mer primitiv form av en stamcellspopulation som är relativt ”passiv” och därmed har möjlighet att ackumulera utdragna sekvenser av mutationer som kan resultera i malignitet. Man kan även tänka sig att targetceller i vissa fall kan utgöras av dotter-progenitorceller, t ex i hud och hematopoetisk vävnad. Det finns flera biologiska processer som kan skydda stamceller från att ackumulera mutationer, exempelvis genom DNA-reparation och ”stamcellstävling” (oskadade stamceller utkonkurrerar skadade stamceller). Den första skyddsmekanismen agerar inom loppet av några dagar efter exponeringen medan den andra kräver veckor till månader beroende på vävnad. Sammantaget kan olika processer leda till olika känslighet för cancerutveckling mellan olika vävnader och kan även delvis förklara varför vävnad med snabb omsättning, såsom tunntarmen, kan ha lägre risk för cancer trots att celler i mitos (delning) i sig är mer strålkänsliga.

I rapporten vägs många olika frågeställningar samman. Författarna redovisar skäl till att strålningsinducerad cancer kan motsvara LNT-modellen (linjär dosrespons utan tröskelvärde) åtminstone i vissa vävnader och organ. Samtidigt poängteras att sannolikheten för cancerinduktion innefattar en komplicerad kombination av relativ och absolut extra risk, troligen betingat av förhållandena i enskilda stamceller respektive i stamcellspopulationer. Författarna betraktar den omstridda dos-dosratsfaktorn, DDREF (att låga och sakta levererade doser av glesjoniserande strålning anses ge ungefär hälften så stor risk per enhet dos som höga doser/dosrater),  som alltför förenklad, och påpekar att doseffektivitet och dosratseffektivitet är två biologiskt helt olika mekanismer. Den åldersrelaterade variationen i strålkänslighet är också komplicerad. Det är ju väl känt att barn är mer strålkänsliga än vuxna, vilket är intuitivt tilltalande eftersom barn växer och alltså har många celler i delning med åtföljande större känslighet. Författarna pekar på att embryon och foster däremot har lägre observerad strålkänslighet (dock inte nödvändigtvis på cellnivå) och diskuterar mekanismer bakom detta.

 

Vår bedömning är att rapporten ger en utomordentlig översikt av aktuell strålningsbiologi med fokus på stamceller, och är väl värd en noggrann läsning. Det är däremot inte alltid självklart hur man bäst ska ta tillvara all denna kunskap i det praktiska strålskyddet. Rapporten pekar visserligen på många av de biologiska fyndens implikationer för skyddsarbetet, men vi hoppas att ICRP kommer att följa upp detta med en mer administrativt-praktiskt inriktad tolkning av slutsatserna.