Radiojodbehandling vid tyreotoxikos ger ingen ökad risk för cancer

I en nyligen publicerad artikel av Gronich et al från Israel (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31880205/) har man studerat om radiojobehandling vid tyreotoxikos ger ökad risk för cancer.

Det är sedan tidigare känt att exponering för radioaktivitet kan ge ökad risk för cancer, vilket Tjernobyl-olyckan och atombomberna i Hiroshima och Nagasaki är de mest kända exemplen på. Däremot har tidigare studier visat varierande resultat när det gäller cancerrisk vid behandling av tyreotoxikos. Tyreotoxikos innefattar diagnoserna Graves sjukdom, toxisk knölstruma och toxiskt adenom och behandlingsalternativen är radiojod, kirurgi eller läkemedel i form av tyreostatika, som dämpar hormonproduktionen.

I den aktuella israeliska, populationsbaserade studien inkluderades totalt 16 637 patienter som fått diagnosen tyreotoxikos under åren 2002-2015. Patienter med tidigare cancersjukdom exkluderades. Syftet med studien var att jämföra cancerincidensen mellan patienter som fått radiojobehandling och patienter som enbart fått tyreostatika.

Den genomsnittliga uppföljningstiden var 7,3 år (1-15 år). Av dessa patienter hade 2829 patienter fått radiojodbehandling och av dessa hade 1808 också behandlats med tyreostatika innan de fick radiojod. Totalt hade 13 808 fått enbart tyreostatika. Medelåldern var 51,9 år och 74% var kvinnor.

Totalt fick 825 patienter en cancerdiagnos under uppföljningstiden, vilket ger en incidens på 6,7 fall / 1000 personår. Detta är i nivå med den generella europeiska cancerincidensen. Ingen signifikant association kunde ses mellan radiojobehandling och total cancerincidens (HR=0,99, CI 0,83-1,19). Därtill studerades om radiojobehandling gav ökad risk för någon specifik cancersjukdom. Inte heller här kunde någon ökad risk ses. Endast Non-Hodgkins lymfom visade en ökad risk medan denna risk eliminerades efter mulivariat analys. Data analyserades också vad gäller uppföljningstid. En liten ökad cancerrisk kunde ses under den kortaste uppföljning tiden på 4,2 år (HR=2,11, CI 1,59-2,80) men ingen ökad cancerrisk sågs under de längre uppföljningstiderna på 4,2 -8,9 respektive >8,9 år.

Vår bedömning: I denna kohortstudie påvisades ingen ökning av cancer hos patienter med tyreotoxikos som behandlats med radiojod, jämfört med patienter som fått tyreostatika. Detta är i stort sett i linje med andra studier, t ex den klassiska svenska studien (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1875414/) där man endast såg en svag indikation på ökad risk för magcancer. En felkälla som kan påverka resultaten är att läkare kan ordinera olika behandlingar till olika patientgrupper, vilket är svårt att påvisa i en kohortstudie. Därtill kan olika uppföljningsrutiner hos patienter som fått radiojobehandling (färre uppföljningstillfällen) jämfört med patienter som får tyreostatika påverka möjligheten att upptäcka cancer. För att minska risken för dessa felkällor är prospektiva studier att föredra, men den långa uppföljningstiden gör det svårt att genomföra sådana studier.

Bedömning av intrauterin exponering för joniserande strålning – en kohortstudie från Belarus

Tjernobyl-olyckan 1986 resulterade i ett stort utsläpp av radionuklider, främst 131I samt 134Cs och 137Cs. Det är sedan tidigare känt att risken för tyreoideacancer och andra tyreoideasjukdomar ökade för de barn och tonåringar som bodde i de mest kontaminerade områdena under olyckan, men däremot är det inte klarlagt hur de barn som fortfarande var foster under denna period påverkades av nedfallet. Den kunskap om intrauterin exponering som finns sedan tidigare baseras på studier från atombomberna i Hiroshima och Nagasaki och från personer utsatta för röntgenundersökningar av mamman under fosterstadiet. Resultaten från dessa studier har visat ökad risk framför allt för leukemier, medan risken för tyreoideacancer inte är studerad.

Utvecklingen av sköldkörteln startar tidigt under fosterstadiet, och från vecka 10-12 är den aktiv. Under sen graviditet kan jodkoncentrationerna vara flera gånger högre än hos mamman, vilket skulle kunna ge upphov till tyreoideasjukdomar även hos barn som var foster under Tjernobyl-olyckan.

Sedan tidigare har forskare i Ukraina samlat in en kohort med ca 2600 barn-mödrapar, där mamman var gravid under och kort efter Tjernobyl-olyckan. Denna studie pågår och barnen uppvisar en ökad risk för knölar i tyreoidea men ingen statistiskt ökad risk för tyreoideacancer. För att komplettera den ukrainska kohorten och öka kunskapen om intrauterin exponering har Belarus startat ett motsvarande projekt. Denna kohort är under uppbyggnad och de första resultaten publicerades i den aktuella studien av Yauseyenka et al 2020 (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31770737/).

I den pågående kohortstudien i Belarus insamlas data vad gäller barnens strålexponering intrauterint genom att mödrar som var gravida under och kort efter Tjernobyl-olyckan intervjuas extensivt vad gäller exponering både under graviditet och upp till att barnet är 5 år gammalt. Mödrarna tillfrågas om konsumtion av mjölkprodukter och grönsaker under graviditet och amning, var de bodde och hur huset de bodde i var konstruerat och barnets intag av mjölkprodukter upp till 5 års ålder. Insamlat data används för att uppskatta både för intern och extern exponering av radionuklider. Parallellt har man startat tyreoideascreening hos dessa barn, som nu är vuxna. För att bedöma cancerrisken för barnen används data från cancerregistret i Belarus.

Resultat:  I kohorten från Belarus har 2965 barn-mödrapar tackat ja till deltagande. 70% av mödrarna bodde i de mest kontaminerade områdena i Belaus och 90% av mödrarna hade ammat sina barn. Den uppskattade medeldosen dessa barn erhöll var 137 mGy, varav den prenatala dosen bedömdes till 123mGy. Moderns intag av 131I bidrog till merparten av dosen. Den prenatala dosen kan jämföras med medeldosen i den ukrainska kohorten som var 73 mGy. En lägre dos i den ukrainska kohorten är att förvänta, då nedfallet var större i Belaus. Den första screeningomgången av barnen pågår och 867 har undersökts. Inga resultat från screeningen presenteras.  

Vår bedömning: Denna studie visar att det är möjligt att i efterhand estimera intrauterina stråldoser, vilket kan ge ökad kunskap om risken med strålexponering för denna kohort. Den största frågetecknet är hur väl mammorna kan redovisa för hur stort deras och barnens intag av mjölk och grönsaker var. Både den ukrainska och belarusiska studien kan komma att belysa risken för strålexponering under fosterstatidet, vilket i nuläget är relativt outforskat.

Strålinducerad tyreoideacancer och bakomliggande molekylära genförändringar

I en review-artikel har Suzuki et at (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31480712/) sammanfattat aktuell kunskap om molekylära förändringar vid strålinducerad cancer i tyreoidea (sköldkörteln). Tyreoidea är ett strålkänsligt organ, och en ökning av tyreoideacancer har setts efter kärnkraftsolyckan i Tjernobyl, atombomberna i Hiroshima och Nagasaki och efter given extern strålbehandling. Den strålning människor då exponerades för var något olika. Vid Tjernobylolyckan utsattes barnen framför allt för intern exposition p.g.a. intag av mjölk som var kontaminerad med radioaktivt jod (131I). Vid atombomberna bestod strålningen av främst gammastrålning och neutroner, medan vid extern strålbehandling uppstår effekten av gammastrålning. Ökad risk för tyreoideacancer har påvisats otvetydigt endast hos barn som varit under cirka 18-20 års ålder vid tidpunkten för bestrålning. Det kan noteras att bland barn som föddes i närområdet till Tjernobyl efter kärnkraftsolyckan 1986 synes incidensen för tyreoideacancer ha återgått till väsentligen den nivå som sågs före olyckan.

Efter Tjernobylolyckan diagnostiserades nästan enbart papillär tyreoideacancer (PTC) och många av dessa var mer solida och mer aggressiva i sitt växtsätt än sporadiska fall av PTC. 

I ett flertal studier har man kunnat visa att de patienter vars tyreoideacancer misstänks bero på strålning, har en ökad mängd speciella genetiska förändringar. Den vanligast förekommande förändringen är RET/PTC-rearrangemang, där två gener på kromosom 10 sammanfogats. För att möjliggöra en sådan genförändring krävs två dubbelsträngsbott på DNA och en av effekterna av strålning är dubbelsträngsbrott. RET/PTC-rearrangemanget ger upphov till en konstitutiv/konstant aktivering av den RET-relaterade tyrosinkinasreceptorn vilken i sin tur aktiverar mitogen-aktiverad proteinkinas (MAKP), som i sin tur påverkar celldelningen. En annan vanlig genförändring vid PTC är BRAF-mutationer, som framför allt förekommer hos vuxna patienter med PTC, men denna mutation verkar inte vara specifikt relaterad till strålning, 

Senare studier ha dock visat att dessa RET/PTC-rearrangemang även förekommer hos barn med diagnosen sporadisk tyreoideacancer. Då antalet studerade patienter, framför allt i kontrollgrupperna med sporadisk tyreoideacancer, är litet är det i nuläget inte helt klarlagt om RET/PTC-rearrangemangen är ökade specifikt vid strålinducerad tyreoideacancer. Däremot finns det studier som visar att ett flertal andra kromosomala rearrangemang och punktmutationer ses i strålinducerad tyreoideacancer. Storskaliga genstudier krävs för att studera detta i framtiden (Suzuki 2019). Vår bedömning: Olika typer av strålning synes kunna ge upphov till ett flertal olika mutationer som ökar risken för tyreoideacancer. I nuläget finns dock inga identifierade genmönster som gör det möjligt att otvetydigt särskilja strålinducerad tyreoideacancer från sporadiska fall. I framtiden kommer större studier att behövas, som inkluderar både patienter med tyreoideacancer som blivit utsatta för strålning men också ett tillräckligt antal patienter med sporadiska tumörer.

En modell för att uppskatta total stråldos till sköldkörteln (tyreoidea) efter Tjernobyl

En nyligen publicerad svensk studie av Rääf et al belyser hur tyreoidea kan påverkas av strålning från flera olika radionuklider efter kärnkraftsolyckor. Resultaten i studien baseras på data efter Tjernobyl-olyckan. För att bedöma vilken stråldos tyreoidea erhållit har man vanligtvis baserat detta på 131I exponeringen. De data man tidigare utgått från efter Tjernobyl-olyckan är prover baserade på 131I i luften och i mjölk, för att ta i beaktande både inhalerad dos och intag via föda, utan att ta i beaktande andra radionuklider som kunde påverka den absorberade dosen till tyreoidea.

En nyutvecklad metod för att bedöma den totala absorberade dosen till tyreoidea (Dth,tot) tar just i beaktande inte bara 131I, utan också andra radionuklider, både de med kort halveringstid (132I och 132Te) och de med längre halveringstid (134Cs och 137Cs).

Resultaten visar att det relativa bidraget från 131I till den totala absorberade dosen till tyreoidea kan variera stort. Den totala absorberade dosen till tyreoidea under de första fem åren efter Tjernobyl-olyckan varierande mellan 0,5-4,1 mGy för barn och 0,3-3,3 mGy för vuxna. Bidraget från 131I, som uppkom genom inhalation eller konsumtion av mjölk, varierade stort mellan olika regioner och bedömdes vara 9-79 % hos barn och 4-58 % hos vuxna. Extern 137Cs strålning från marken och exponering från intag av mat innehållande 134Cs och 137Cs bedömdes stå för den resterande dosen. Bidraget från andra radionuklider kan således utgöra upp till 96 % hos vuxna.

De stora variationerna i absorberad dos kan förklaras av regionala skillnader i lokalt nedfall, restriktioner när det gäller djurhållning och skillnader i intag av 134Cs och 137Cs via mat beroende på lokalt nedfall.

Således visar studien att det huvudsakliga bidraget till den totala absorberade dosen i tyreoidea (Dth,tot ) kom i vissa områden från extern exponering från marken och intern kontaminering av 134Cs och 137Cs, och inte från 131I. Denna metod kan i kommande epidemiologiska studier användas för att ta i beaktande bidraget från framför allt 134C och 137C vid beräkningar av den totala absorberade dosen till tyreoidea efter kärnkraftsolyckor.

Vår bedömning: Denna studie visar på vikten av att ta i beaktande olika bidragande orsaker till absorberad dos i tyreoidea efter kärnkraftsolyckor. Om den absorberade dosen till tyreoidea i vissa regioner främst kan bero på andra nuklider än 131I, kan detta komma att tas i beaktande i framtida utformning av både rekommendationer för intag av stabilt jod och hur lokala restriktioner vad gäller jordbruk skall utformas.