Månadsarkiv: februari 2017

VÄRLDSOMFATTANDE EPIDEMI AV TYREOIDEACANCER? EN EFFEKT AV ÖVERDIAGNOSTIK

Publicerad den av

Gästinlägg av:
Christel Hedman
Specialistläkare i onkologi, med klinisk och forskningsmässig erfarenhet av tyreoideacancer
Medlem av Socialstyrelsens RN-medicinska expertgrupp

I augusti 2016 publicerades en artikel av Vaccarella et al – angående den snabbt ökande incidensen av tyreoideacancer. Flera studier har visat en dramatisk ökning av tyreoideacancer de senaste årtiondena, huvudsakligen en ökning av små papillära tyreoideacancrar. Trots detta ligger mortaliteten oförändrad. Den snabbaste ökningen har skett i Korea, där tyreoideacancer är den vanligaste cancersjukdomen bland kvinnor. Incidensen har ökat från 12.2 till 59.9 per 100 000 personer mellan perioderna 1993-1997 och 2003-2007. Introduktionen av nya undersökningsmodaliteteter, som ultraljud, datortomografi magnetresonanstomografi, leder till ökad diagnostik av små indolenta tumörer.

Syftet med denna studie var att uppskatta överdiagnostik av tyreoideacancer de senaste årtiondena, alltså diagnostik av tumörer som inte skulle ge symtom eller leda till döden om de förblev oupptäckta. Detta gjordes med hjälp av cancerregister, där dagens incidenskurvor jämfördes med incidens på 1960-70 talet, dvs innan ultraljudsdiagnostik infördes. Historiska incidenssiffror användes för att uppskatta tumörer som skulle ha upptäckts endast genom palpation. Incidensen av tyreoideacancer har ökat framför allt hos medelålders personer, så att incidenskurvan har fått en inverterad U-form istället för en exponentiell form.

Ifall ingen överdiagnostik skulle ha skett skulle incidensen bland kvinnor ha varit 228000 lägre i USA, 65000 i Italien och 46000 i Frankrike under åren 1998 -2007. I de nordiska länderna skulle 6000 färre kvinnor ha diagnosticerats med tyreoideacancer. Under åren 2003-2007, bedöms 90% av alla fall av tyreoideacancer hos kvinnor i USA bero på överdiagnostik. Motsvarande siffror i Sydkorea är 70-80% och i de nordiska länderna 50%. Hos män bedöms överdiagnostiken inte vara lika uttalad och incidenspiken kommer vid en högre ålder. Överdiagnostiken bedöms ha ökat tom 2007, och tros fortsätta öka, trots att nyare siffror inte är tillgängliga.

Det finns ingen evidens som talar för att nya riskfaktorer eller kända riskfaktorer har ökat, således bedöms ökningen till största delen bero på överdiagnostik. De flesta patienterna med tyreoideacancer genomgår därtill potentiellt skadlig behandling, som total tyreoidektomi, lymfkörtelutrymning och radiojodbehandling, trots att många av de små nyupptäckta tumörerna inte skulle leda till döden. Som en följd av detta har nya riktlinjer utarbetats, som rekommenderar en mer försiktig förhållning till behandling. Därtill rekommenderas att screening för tyreoideacancer inte skall genomföras och att utredning av små oklara tumörer, < 1 cm, inte skall genomföras.

Vår bedömning: Med tanke på den ökande incidensen av tyreoideacancer även i Sverige är det rimligt att undvika onödig utredning av små tumörer och screening rekommenderas ej (Nationellt vårdprogram sköldkörtelcancer).

Mortalitet bland deltagare (militärer) vid kärnvapentester inom PLUMBBOB och SMOKY

Publicerad den av

1957 genomförde USA en serie kärnvapentest (30 stycken) som namngavs PLUMBBOB. I PLUMBBOB ingick bl a SMOKY, ett kärnvapentest som detonerade vid teststället i Nevada. År 1979 utvärderades de veteraner som deltagit vid SMOKY och man kunde konstatera att de hade en ökad risk för leukemi. Detta konfirmerades i ytterligare tre studier i vilka man såg en signifikant ökning av kronisk myeloisk leukemi (KML) samt icke-signifikanta ökningar av malignt melanom, cancer (i genitalia, i öga, i ögonhålor, i hjärna och i nerver) och blodsjukdomen polycytemia vera. Säkra uppgifter om exponering för strålning var dock begränsade och den ökade risken var därför inte utvärderad i relation till stråldos. Resultaten ledde dels till att lågdos-strålning uppmärksammades som ett carcinogen, dels till att veteraner kunde få kompensation för möjligt strålinducerade sjukdomar. Caldwell et al publicerade i september 2016 en uppdatering av resultaten fram till år 2010 (53 år efter testet) av mortalitet för deltagarna i SMOKY (90% av orginalkohorten återfanns) samt PLUMBBOB (95,3% av orginalkohorten återfanns). Data på vitalstatus samt dödsorsak och bidragande dödsorsak insamlades via olika register. I SMOKY-kohorten återfanns 2892 individer med känt vitalstatus (1793 döda, 1099 vid liv, 128 vitalstatus ej känt) och i PLUMBBOB (SMOKY exkluderat) återfanns 8751 individer med känt vitalstatus (5743 döda, 3008 vid liv, 448 vitalstatus ej känt). Stråldoser erhölls från Nuclear Test Review Program Information System (NuTRIS) samt från ett antal dokument som sammanställts för att estimera dos i samband med utdelning av kompensation till veteraner. Statistiskt använde man sig av standardized mortality ratios (SMRs) analyser för att jämföra antalet observerade dödsfall med antalet förväntade.

Doser i kohorterna: i SMOKY hade 70,7% erhållit <5mSv, 23,9% erhållit 5-19mSv och 5,3% 20-908mSv. Motsvarande siffra för PLUMBBOB (ej SMOKY inkl) var 64,0%, 24,9% samt 8,4%. Över hela uppföljningsperioden (1957-2010) hade deltagarna i PLUMBBOB (exklusive SMOKY) signifikant lägre risk (SMR signifikant lägre än 1,0) för död (alla anledningar) samt för att avlida i ett antal specificerade sjukdomar/orsaker t ex hjärtsjukdom, cancer, diabetes, levercirrhos, självmord, icke-maligna sjukdomar i luftvägar och njurar. I kontrast till detta hade deltagare i SMOKY över hela uppföljningsperioden större sannolikhet (SMR signifikant större än 1,0) för död samt att avlida i cancer, cancer i luftvägarna, leukemi (ej KLL), icke-maligna njursjukdomar samt olyckor. Ej-KLL-leukemi (SMR = 1,89, 95%CI1,24-2,75, n=27) utgjordes ffa av myeloisk leukemi och man kunde även observera att ökningen av ej-KLL-leukemi fanns ända till 2010, men minskade under slutet av uppföljningsperioden. Jämfört med PLUMBBOB-kohorten hade SMOKY-kohorten procentuellt  inkluderat mer armépersonal, fler män, fler ≤24 års ålder, fler med en stråldos <5mSv och fler som  endast deltagit i ett kärnvapentest. Intressant nog, visade en internanalys av fallen med non-KLL-leukemi i SMOKY att dessa fall var fördelade över hela dosspannet och att ökad dos till röd benmärg inte ökade risken för non-KLL-leukemi. Baserad på en linjär modell uppskattades en excess relative risk per mGy till -0,05(95%CI-0,14;0,04).

Vår kommentar är att vi instämmer i författarnas konklusion att den observerade ökningen av non-KLL-leukemi i SMOKY-gruppen kan ha uppkommit slumpmässigt pga litet antal fall alternativt pga små bias- och/eller livsstilsfaktorer såsom hög användning av tobak hos inkluderade män. En kommande större studie, där PLUMBBOB ingår som en av åtta kohorter av veteraner som arbetat med atombomber, väntas kunna ge en klarare bild av kopplingen mellan strålning från radioaktivt nedfall, leukemi och cancer i dessa grupper.

Doser i epidemiologiska studier efter Tjernobyl – är de tillförlitliga?

Publicerad den av

I april 2016 hade 30 år förflutit sedan kärnkraftsolyckan i Tjernobyl – den allvarligaste i sitt slag där stora mängder av radioaktiva ämnen (huvudsakligen 131I, 133I, 134Cs, 137Cs och  132Te) släpptes ut. Områden i Vitryssland, Ukraina och västra delen av Ryssland kontaminerades och allmänhet som befann sig i kontaminerade områden samt de som arbetade med olyckan (både akut och i efterförloppet) vid Tjernobylområdet och inom en radie på 30 km från kärnkraftverket var potentiellt exponerade. Strålinducerad sköldkörtelcancer och andra sköldkörtelsjukdomar, till följd framför allt av intag av 131I i mjölk, mjölkprodukter och bladgrönsaker, är de sjukdomar som huvudsakligen har utvärderats i analytiska studier av allmänheten. Hos arbetare har man förutom sköldkörtelsjukdomar även undersökt leukemi och gråstarr.

Flera stora ekologiska och analytiska epidemiologiska studier har genomförts efter olyckan för att utvärdera hälsoeffekterna. I en utförlig reviewartikel av Drozdovitch et al  går man igenom tillförlitligheten av de individuella dosestimeringarna i de analytiskt epidemiologiska studierna (kohort-eller fall-kontroll studier). Grundfrågan är hur väl man har kunnat skatta exponeringen för strålning eftersom associationen mellan exponering och hälsoutfall är direkt avhänging denna parameter. Artikeln går igenom metodiken för dosestimering hos individer i de analytiskt epidemiologiska studierna samt dess osäkerheter. Det är en omfattande artikel på ca 30 sidor där författarna först redogör för studier av allmänheten (uppdelade i olika grupper baserade på hur säker kännedom man haft om olika individers exponering samt om osäkerheter i dosuppskattning för olika individer) och därefter studier av arbetare. I diskussionsdelen av artikeln jämför man metodiken för dosestimeringarna i de Tjernobylrelaterade studierna med uppskattningarna i andra analytiska studier av lågdos-strålning med avseende på osäkerheter och tillförlitlighet. Författarna belyser även luckor i metodiken med förslag till förbättringar för dosimetri för post-Tjernobylstudierna.

Efter en mycket detaljerad och diger genomgång av dessa studier är den sammantagna bedömningen av artikelförfattarna att de individuella doserna är beräknade med relativt hög grad av trovärdighet och välbeskrivna osäkerheter samt att de är i överensstämmelse med många andra ”icke-Tjernobyl studier”. De största styrkorna med de epidemiologiska studierna efter Tjernobyl utgörs av att de bygger på ett stort antal mätningar och att man har gjort omfattande ansträngningar för att utvärdera osäkerheter associerade med dosestimeringar. Detta till trots finns dock luckor i metodologierna och man presenterar möjliga förbättringsförslag av dosestimeringarna.

Vår bedömning: Artikeln är en utomordentligt värdefull genomgång av problem och möjligheter i strålningsepidemiologiska undersökningar, och bör studeras noga av den som vill kommentera (eller rentav utföra) sådana studier. Analysen av dem som utsattes för strålning i samband med Tjernobyl-olyckan kommer otvivelaktigt att ge viktig information om strålningsrisker – men det kommer att ta flera decennier innan vi har den slutgiltiga informationen (t o m kohorten av överlevande från Hiroshima och Nagasaki utvecklas ju fortfarande).

Att beräkna absorberad stråldos vid R-händelse med hjälp av blodstatus

Publicerad den av

Ett kliniskt problem i samband med akuta strålhändelser är att korrekt kunna estimera absorberad stråldos, och därmed den medicinska skada strålningen kan komma att orsaka. Inte sällan är exponeringen inhomogen med oklarheter kring exponeringstid och avstånd till strålkällan. För individer som befaras kunna utveckla akut strålskada (acute radiation syndrome, ARS) rekommenderas i praktiken ofta att följa utvecklingen av patientens blodvärden (främst granulocyt-, lymfocyt- och trombocyttal) via kontroller flera gånger per dygn – se bl a EBMTs ”pocket guide” (Gorin et al). Djupet av nedgången av dessa cellantal, satt i relation till tid efter exponering, kan ge vägledning om strålskadans medicinska allvarlighetsgrad, och därmed vägleda terapival (inklusive eventuell stamcellstransplantation). Teodor Fliedner använde i sitt välciterade indelningssystem av ARS, ”Metrepol”ref, fyra svårighetsgrader för hematologisk toxicitet, H1 – H4, som utgick från dessa blodvärden. I detta arbete från Houston försöker Hu och medarbetare ref att utvidga denna metod något. De utför relativt komplicerade matematiska modelleringar av tidskurvor för peniutveckling efter strålexponering. De hävdar att denna modelleringsmetod kan ge kompletterande information om antalet kvarvarande hematopoetiska stamceller, en faktor av stor betydelse hos ARS-patienter för vilka allogen stamcellstransplantation övervägs.

Vår kommentar:  Arbete av visst intresse, men sannolikt av begränsat kliniskt värde. Författarna kommenterar inte den betydande inter-individuella spridning av peni-utveckling i relation till faktiskt, långsiktigt kliniskt utfall som är vanlig vid ARS-tillstånd (liksom vid klinisk användning av benmärgshämmande medel). En begränsning med Metrepol och dess klassindelning H1-H4, som också används i det aktuella arbetet, är att det inte överensstämmer tillfredsställande med den idag i kliniken dominerande toxicitetsskalan CTC-AE. Detta försvårar den här föreslagna metodens genomslag. Den grundläggande problemställningen – att bättre förutsäga individuell ARS-prognos/utveckling – är dock fortsatt mycket angelägen.

Radoninducerad hyperplasi i bronker – effektiv adaptering till strålning för att reducera lokal dos till bronkepitelet

Publicerad den av

Kronisk inflammation och celldöd kan leda till hyperplasi (ökat antal celler) i påverkad vävnad. Inhalerat radon fördelar sig heterogent i luftvägarna med ansamling av radon i ”deponerings-hot spots”, ofta lokaliserade vid bronkdelningar. Dessa områden kommer att få högre doser av alfastrålning när radon/förstadier till radon sönderfaller och man har tidigare föreslagit att dessa områden kan utveckla radoninducerad hyperplasi med förtjockning av epitelet och omorganisation av vävnadsuppbyggnaden som följd. En intressant följdfråga som uppkommer är hur denna förtjockning av epitelet samt förändring i vävnadsuppbyggnaden med eventuell omlokalisering av strålkänsliga targetceller kommer att påverka vävnadens känslighet för strålning från radon?

Madas har i en studie från 2016 försökt att undersöka de mikrodosimetiska konsekvenserna av radoninducerad hyperplasi i basalceller. Han har utgått från epitelmodeller av beräkningstyp där modellerna är uppbyggda av sex olika typer av sfärer lokaliserade i en rektangulär kub. Sfärerna representerade cellkärnan från sex olika celltyper och den rektangulära kuben representerade en del av epitelet i en större bronk. Celltäthet av olika celltyper på olika djup i epitelet baserades på tidigare publicerade resultat. Basalcellshyperplasi framställdes genom olika modeller med gradvis ökad mängd basalceller samt ökad epiteltjocklek. Mikrodosimetrin för alfa-partiklar utfördes med en egenutvecklad Monte-Carlo kod och absorberad dos beräknades med ledning av antalet alfa-sönderfall per ytenhet. I studien kunde man se att den genomsnittliga vävnadsdosen, antalet ”träffar” på basalceller samt dosen till basalcellerna minskade med ökad tjocklek på hyperplasin och hyperplasin kan därmed resultera i en basalcellspool som är skyddad mot alfastrålning. Således kan de mikrodosimetriska följderna av en pågående exponering påverkas av tidigare exponeringar och även biologiska och hälsorelaterade effekter skulle kunna påverkas av tidigare strålning.

Man kan således likna detta vid ett slags adaptering till strålning på vävnadsnivå. Till skillnad dock från ett klassiskt adaptivt svar till strålning finns dock en del olikheter: 1) denna adaptering sker på vävnadsnivå (ej cellulär), 2) minskad biologisk skada är en konsekvens av minskad stråldos (ej samma dos med minskad cellulär skada) och 3) dosen som utlöser det adaptiva svaret (”priming dose”) är inte nödvändigtvis låg. På samma gång som författaren påpekar de potentiellt skyddande egenskaperna med hyperplasi lyfter han även problemet att hyperplasi i sig skulle kunna medföra en ökad risk för stokastiska effekter, t ex cancer, eftersom hyperplasin åtföljs av en ökning i preneoplastiska progenitorceller.

Mot bakgrund av denna form av adaptivt svar på strålning diskuterar författaren även huruvida ”dose and dose-rate effectiveness factor” (DDREF) är tillämplig. Konventionellt har ansetts att glesjoniserande strålning har större effekt vid hög dosrat, med DDREF=2 som tumregel för praktiskt strålskyddsarbete. Som författaren påpekar är detta f n ifrågasatt eftersom viss epidemiologi inte tyder på någon DDREF. Vad mera är, tätjoniserande strålning har ofta en ”reverse dose-rate effect” (DDREF<1). En sådan ses även epidemiologiskt för lungcancer hos urangruvarbetare, och författaren påpekar att induceringen av hyperplasi (underförstått, inte bara ”klassiska” effekter av tätjoniserande strålning i celler) kan tänkas ha bidragit till detta.

Lokaliseringen av strålkänsliga målceller skulle, avslutar författaren, på grund av hyperplasin kunna ändras under långdragen exponering och medföra att dosimetrimodeller som endast beaktar ”normala” förhållanden inte längre är giltiga; något som kan vara aktuellt att ta hänsyn till även vid interna exponeringar som ofta är kroniska (underförstått, tabulerade doskoefficienter som anger väntad dos efter ett visst intag skulle kunna vara missvisande för alfastrålande radionuklider).

Vår bedömning: Den här artikeln påminner framför allt om hur komplicerad verkligheten kan vara jämfört med de förenklade modeller som används i vardaglig riskbedömning. Strålning påverkar inte bara celler utan också vävnader, och det kan påverka dosberäkningar. Dosratens eventuella betydelse för strålningens effektivitet (skadlighet) är också både omtvistad och invecklad. Ännu kvarstår således en osäkerhet om den verkliga riskens storlek. Epidemiologiska studier visar dock att den för strålskydd vedertagna riskfaktorn, ca 5% per Sievert, säkert återspeglar rätt storleksordning.