Strålinducerad tyreoideacancer och bakomliggande molekylära genförändringar

I en review-artikel har Suzuki et at (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31480712/) sammanfattat aktuell kunskap om molekylära förändringar vid strålinducerad cancer i tyreoidea (sköldkörteln). Tyreoidea är ett strålkänsligt organ, och en ökning av tyreoideacancer har setts efter kärnkraftsolyckan i Tjernobyl, atombomberna i Hiroshima och Nagasaki och efter given extern strålbehandling. Den strålning människor då exponerades för var något olika. Vid Tjernobylolyckan utsattes barnen framför allt för intern exposition p.g.a. intag av mjölk som var kontaminerad med radioaktivt jod (131I). Vid atombomberna bestod strålningen av främst gammastrålning och neutroner, medan vid extern strålbehandling uppstår effekten av gammastrålning. Ökad risk för tyreoideacancer har påvisats otvetydigt endast hos barn som varit under cirka 18-20 års ålder vid tidpunkten för bestrålning. Det kan noteras att bland barn som föddes i närområdet till Tjernobyl efter kärnkraftsolyckan 1986 synes incidensen för tyreoideacancer ha återgått till väsentligen den nivå som sågs före olyckan.

Efter Tjernobylolyckan diagnostiserades nästan enbart papillär tyreoideacancer (PTC) och många av dessa var mer solida och mer aggressiva i sitt växtsätt än sporadiska fall av PTC. 

I ett flertal studier har man kunnat visa att de patienter vars tyreoideacancer misstänks bero på strålning, har en ökad mängd speciella genetiska förändringar. Den vanligast förekommande förändringen är RET/PTC-rearrangemang, där två gener på kromosom 10 sammanfogats. För att möjliggöra en sådan genförändring krävs två dubbelsträngsbott på DNA och en av effekterna av strålning är dubbelsträngsbrott. RET/PTC-rearrangemanget ger upphov till en konstitutiv/konstant aktivering av den RET-relaterade tyrosinkinasreceptorn vilken i sin tur aktiverar mitogen-aktiverad proteinkinas (MAKP), som i sin tur påverkar celldelningen. En annan vanlig genförändring vid PTC är BRAF-mutationer, som framför allt förekommer hos vuxna patienter med PTC, men denna mutation verkar inte vara specifikt relaterad till strålning, 

Senare studier ha dock visat att dessa RET/PTC-rearrangemang även förekommer hos barn med diagnosen sporadisk tyreoideacancer. Då antalet studerade patienter, framför allt i kontrollgrupperna med sporadisk tyreoideacancer, är litet är det i nuläget inte helt klarlagt om RET/PTC-rearrangemangen är ökade specifikt vid strålinducerad tyreoideacancer. Däremot finns det studier som visar att ett flertal andra kromosomala rearrangemang och punktmutationer ses i strålinducerad tyreoideacancer. Storskaliga genstudier krävs för att studera detta i framtiden (Suzuki 2019). Vår bedömning: Olika typer av strålning synes kunna ge upphov till ett flertal olika mutationer som ökar risken för tyreoideacancer. I nuläget finns dock inga identifierade genmönster som gör det möjligt att otvetydigt särskilja strålinducerad tyreoideacancer från sporadiska fall. I framtiden kommer större studier att behövas, som inkluderar både patienter med tyreoideacancer som blivit utsatta för strålning men också ett tillräckligt antal patienter med sporadiska tumörer.

Strålinducerad katarakt III: Biologiska mekanismer

I ett par tidigare inlägg har vi redovisat epidemiologiska studier av risken för katarakt efter lågdosstrålning och studier av katarakt vid yrkesrelaterad bestrålning. Här följer något om hur katarakt uppkommer. I ett avslutande inlägg kommer vi sedan att granska köns- och åldersvariationer i strålningsinducerad katarakt.

Joniserande strålning bidrar på flera sätt till uppkomst av katarakt och de exakta mekanismerna är inte klarlagda. Ur normalfysiologisk synvinkel är linsen uppbyggd av linskapseln som är en tunn hinna runt linsen, i linsens främre ända ett encelligt lager av linsepitelceller och där bakom linsfiberceller. De sistnämnda bildas genom att linsepitelceller migrerar bakåt mot linsens bakre pol. En överskådlig bild finns här. Linsfibercellerna är högtransparanta; en mogen linsfibercell har inga organeller och hög koncentration av kristallina proteiner. Linsen är dessutom ett slutet system i vilket proteiner och lipider som finns från födseln finns kvar till döden. Skador på t. ex proteiner kommer därmed att ackumuleras i linsen över tid.

Ainsbury et al 2016 ger en mycket bra sammantagen översikt över uppkomstmekanismer för katarakt, och deras fig. 2 sammanfattar olika sätt på vilka joniserande strålning kan tänkas orsaka katarakt. Sedan dess har ett par intressanta nya tänkbara modeller för kataraktbildning presenterats.

Uwineza et al. (2019) föreslår begreppet ”cataractogenic load” för uppkomst av katarakt. I definitionen av det begreppet har man tagit hänsyn till samtliga faktorer (genetiska faktorer, omgivningsfaktorer samt livsstilsfaktorer) som ger skador på linsens makromolekyler, vilka ackumuleras över tid och ger upphov till katarakt. Skador från joniserande strålning adderas därmed till de övriga ackumulerade skador som uppkommer genom den naturliga åldrandeprocessen med förändringar i lipider och proteiner. Vid exponering för joniserande strålning kommer linsens åldrandeprocess därmed att accelerera, det vill säga hastigheten av ”cataractogenic load” ökar och klinisk katarakt uppkommer tidigare i den exponerade individen jämfört med den oexponerade individen. Artikeln har flera bra och övergripande illustrationer över detta.

I en artikel från 2019 (digitalt) / 2020 (tryckt) publicerade Hamada och kolleger en modell för uppkomst av katarakt vid akut respektive kronisk/utdragen exponering för joniserande strålning. I denna artikel föreslår man att den akuta exponeringen förutom DNA-skador, avdödande av celler, inflammation, oxidativ stress mm, även leder till excessiv cellproliferation vilket i sin tur leder till tidig uppkomst av posterior subkapsulär katarakt (PSC). Olika typer av exponering (akut/kronisk) skulle därmed teoretiskt kunna leda till olika subtyper av katarakt. Detta är av intresse då tidigare refererade epidemiologiska studier ffa har visat på sambandet mellan PSC och joniserande strålning, men där senare data antyder att det även kan finnas ett samband mellan joniserande strålning och kortikal katarakt och även kärnkatarakt (Azizova 2018).

Vår kommentar: De bakomliggande uppkomstmekanismerna är således inte helt klarlagda och de tre refererade artiklarna (Ainsbury 2016, Uwineza 2019 och Hamada 2019/20) ger en mycket bra överblick över komplexiteten i uppkomsten av strålinducerad katarakt.